肾透明细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌中常见的病理类型，占肾细胞癌总数的70%左右，也是肾细胞癌中预后较差的病理类型之一。对于远处转移的或者手术后复发的晚期ccRCC患者目前多采用靶向药物治疗。尽管靶向药物有效地提高了患者的总体生存时间和无进展生存时间，但是靶向治疗终难以避免肿瘤耐药的出现而导致治疗失败。因此明确靶向药物耐药机制，挖掘新的药物作用靶点，从而逆转靶向治疗耐药对于改善患者生存，提高患者生活质量具有重要价值。
近日，复旦大学生命科学学院王陈继团队、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟、戴波团队和西南医科大学附属医院徐富江团队合作，在 Cancer Research 期刊发表了题为：DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究论文。
该研究揭示了DPP9通过竞争性结合KEAP1，稳定NRF2蛋白水平，激活氧化应激信号，抑制细胞铁死亡，从而诱导了ccRCC靶向治疗耐药。
NRF2一直以来被称为“The master of ROS”，具有广泛的抗氧化作用，是调节氧化应激的关键基因。在正常生理条件下，NRF2主要受到E3泛素连接酶KEAP1的负向调控，KEAP1识别并促进NRF2的泛素化降解，将NRF2蛋白控制在一个很低的水平，当遇到来自外源或内源的应激时，KEAP1的半胱氨酸基团可以被升高的ROS修饰，进而自身结构发生变化，对NRF2的结合力减弱，导致游离在细胞质中的NRF2含量增加，过多的NRF2会转移入核启动下游对抗氧化应激的靶基因的转录（例如HMOX1），因此在氧化压力刺激下NRF2是保护正常组织细胞生存的关键调控基因。然而NRF2也是一把“双刃剑”，越来越多的文献报道，NRF2的失衡与多种肿瘤疾病进展及药物治疗耐药明确相关，NRF2还可以通过抑制铁死亡信号通路介导多种化疗药物和靶向药物的耐药。在少部分肿瘤中，KEAP1失活突变或NRF2激活突变，可导致NRF2逃逸KEAP1介导的泛素化降解，NRF2蛋白稳定并激活下游信号通路。但是在KEAP1/NRF2野生型肿瘤细胞中，NRF2信号通路是如何激活的？目前认识还不够深入。
DPP9是二肽基肽酶家族的一个成员，该家族能够在脯氨酸N端位点切割二肽。文献报道DPP9在多种肿瘤（包括肝细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌）中异常高表达，并且与不良的临床预后及化疗耐药相关。但是其具体作用机制目前尚不明确。
在这项新研究中，研究团队发现，在ccRCC中，DPP9的mRNA和蛋白水平均显著上调，并且DPP9高表达与ccRCC患者的肿瘤分期和不良预后正相关。通过亲和纯化法分离DPP9蛋白复合体，质谱分析的方法探索新的DPP9结合蛋白，研究人员发现并证实了KEAP1与DPP9存在蛋白水平相互作用，KEAP1通过识别DPP9蛋白序列中的一个保守KEAP1结合基序（ESGE）与DPP9相互作用，而DPP9通过该结合位点与NRF2竞争性结合KEAP1，阻断了KEAP1介导的对NRF2泛素化降解，促进NRF2介导的氧化应激通路，降低细胞ROS水平，并且这种作用不依赖于DPP9的肽酶活性。
进一步实验发现，DPP9过表达导致NRF2蛋白稳定进而上调SLC7A11，进而导致肿瘤细胞铁死亡耐受。鉴于索拉非尼对ccRCC的抑制效果部分是通过抑制SLC7A11，促进肿瘤细胞铁死亡来实现的，研究团队分别在体内动物实验及类器官模型中验证了在肿瘤中敲除DPP9可以部分逆转索拉非尼耐药的发生。
模式图：DPP9调控KEAP1-NRF2通路促进ccRCC肿瘤发生发展和耐药的机制
研究团队对该研究的价值进行了探讨，对于DPP9高表达的ccRCC患者，可尝试通过小分子化合物阻断DPP9与KEAP1之间的相互作用，抑制NRF2的信号的过度激活，从而部分逆转靶向治疗耐药。该项工作首次提出了DPP9是ccRCC中KEAP1-NRF2途径的关键调节因子，并为后续逆转靶向治疗耐药提供了新的理论依据。
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