浙江大学和河南工业大学研究揭开非小细胞肺癌奥秘
10月14日，浙江大学/河南工业大学研究学者在期刊《Scientific Reports》上发表题为“CEP20 promotes invasion and metastasis of non-small cell lung cancer cells by depolymerizing microtubules”的研究论文，研究结果揭示了CEP20在肺癌发生和NSCLC细胞进展中的调控作用，为非小细胞肺癌的治疗提供了一个新的靶点，并且CEP20在肺癌的诊断和治疗中的潜在应用值得在分子、细胞、动物模型和临床病理学等层面进一步探索。
研究背景
肺癌是全球高发的恶性肿瘤，与高死亡率相关。肺癌是全球导致癌症相关死亡的主要原因。根据分化程度和细胞形态特征，肺癌可以分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），后者更为常见（约占85%），对患者的生存构成更大的威胁。由于非小细胞肺癌在早期通常没有症状，因此大多数患者被诊断为中晚期肿瘤，手术切除已不再可行。此外，晚期非小细胞肺癌表现出强烈的浸润和迁移能力，尽管进行了包括放疗和辅助化疗在内的综合治疗（多药物联合使用），但预后仍然不理想。因此，确定新的药物靶点并开发新型抗癌药物仍然是肺癌研究的重点。
微管是一种极化的细胞骨架结构，由α-/β-微管蛋白异二聚体组装而成，形成高度动态的纤维，其在许多生理和病理过程中发挥着至关重要的作用，包括细胞周期和运动。针对微管的抗肿瘤药物近期在临床实践中已累积获得批准，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。已经有很多报道指出，在肿瘤细胞中微管相关蛋白的异常表达，例如Stathmin、Tau和具有Ras相关结构域的蛋白家族。这些蛋白通过引发微管动态失衡来影响细胞有丝分裂和运动，从而在肿瘤发生和进展中起着重要作用。
中心体蛋白20（CEP20），也被称为20千达尔顿（KDa）的FOP相关蛋白（FOR20），定位在中心粒和中心粒卫星上。在哺乳动物细胞中，根据我们之前的研究，发现CEP20能够将Polo样激酶1（PLK1）招募到中心体，并参与微管去聚合和纤毛生成的过程。CEP20在哺乳动物胚胎发育过程中也发挥着至关重要的作用，其缺失会导致胚胎左右模式的紊乱以及卵黄囊和胚胎中的血管生成受损。
CEP20通过解聚微管来促进非小细胞肺癌细胞的恶性行为
为了进一步研究CEP20促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞恶性行为的机制，我们对A549细胞中CEP20敲除和对照组进行了RNA测序（RNA-seq）。差异表达分析发现，在CEP20敲除的条件下，956个基因上调，962个基因下调。基因本体（GO）分析确定了上调基因在微管束形成、纤毛组织和器官发育等过程中富集，这与我们先前的发现一致，即CEP20是纤毛生成的关键调节因子。另一方面，下调基因在蛋白质定位到内质网、转录起始和氧化磷酸化等过程中富集。所有这些生物过程都与恶性肿瘤的发展密切相关，表明CEP20的高表达促进NSCLC细胞的蛋白质合成和能量代谢，进一步加剧恶性肿瘤行为。
为了进一步确定CEP20在NSCLC细胞中的具体机制，我们将TCGA数据库中的NSCLC肿瘤样本（LUAD和LUSC样本，n=1014）根据CEP20的表达分为三组：相对高表达组（CEP20高，n=253）；相对低表达组（CEP20低，n=253）和中等表达组（CEP20中位，n=508）。对CEP20高表达组和CEP20低表达组进行差异表达分析发现，有572个显著上调基因和1112个显著下调基因。此外，GO分析显示，下调基因与纤毛运动、细胞外基质组织和微管束形成相关。与我们的RNA测序结果一致，我们发现“微管束形成”是CEP20敲除或CEP20低表达组的前GO术语之一，并且这些与微管束形成相关的基因显著高表达。此外，显著激活的KEGG途径包括紧密连接、间隙连接和紧密连接，表明CEP20通过解聚微管来降低NSCLC细胞的细胞黏附。综上所述，我们的结果表明CEP20调节了许多与微管束形成密切相关的重要基因的表达，并且对于NSCLC细胞的恶性行为至关重要。
研究结果
在本研究中，我们系统地阐明了CEP20在肺癌发生和NSCLC细胞进展中的调控作用。我们的发现表明，CEP20在人类NSCLC细胞中过表达，并通过调节微管动力学参与调控NSCLC细胞的增殖和运动能力。因此，这一新的微管装配的负调控因子可能为NSCLC治疗提供潜在方向。
综上所述，我们的发现为非小细胞肺癌的治疗提供了一个新的靶点，并且CEP20在肺癌的诊断和治疗中的潜在应用值得在分子、细胞、动物模型和临床病理学等层面进一步探索。
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