川大华西发文：发现非小细胞肺癌治疗新靶点和治疗新药
2023年10月20日，四川大学华西医院研究人员在国际期刊《Oncogene》上发表了题为“Dual network analysis of transcriptome data for discovery of new therapeutic targets in non-small cell lung cancer”的研究论文，本研究中，研究人员构建了一种新的网络分析方法(差异-相关-富集-因果-节点)，研究人员在测序数据中发现NSCLC新的治疗靶点。PSMD2作为位于细胞周期网络中心的蛋白酶体亚基编码基因，与预后相关，是NSCLC患者的独立预后因素。敲除PSMD2后，细胞周期阻滞蛋白p21、p27表达增加，细胞周期驱动蛋白CDK4、CDK6、CCND1、CCNE1表达降低，细胞增殖受到抑制。IPA和分子对接结果显示，与PSMB1和PSMB5相比，硼替佐米对PSMD2的亲和力更强。体外和体内实验表明硼替佐米对不同驱动突变或酪氨酸激酶抑制剂耐药的NSCLC具有抑制作用。综上所述，硼替佐米可靶向PSMD2、PSMB1和PSMB5抑制细胞周期检查点的蛋白酶体降解，从而阻断NSCLC细胞增殖，是NSCLC患者潜在的可选药物。
研究背景
随着临床诊疗的发展，早期NSCLC患者的5年术后生存率有了明显提高。遗憾的是，仍有大量NSCLC患者处于晚期，需要辅助药物治疗以改善术后预后。目前临床对非小细胞肺癌的药物治疗主要包括化疗、小分子靶向治疗和免疫治疗。化疗适用于广泛的患者，但毒副作用严重，患者个体获益差异较大。小分子靶向治疗直接作用于EGFR、ALK、ROS1、KRAS等肿瘤驱动信号，具有针对性强、不良反应轻的特点。它是目前非小细胞肺癌药物治疗的优选方法。然而，癌症患者在治疗后1-2年内普遍存在耐药现象，难以长期受益。免疫治疗被认为是一种新的、可靠的治疗非小细胞肺癌的策略。针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抗体和小分子药物已被批准用于临床，并取得了良好的治疗效果，但低应答率限制了其疗效的进一步提高。优化药物治疗，提高疗效是当前非小细胞肺癌临床治疗中亟待解决的问题。
基于肿瘤病理、细胞生物学和分子生物学的个体化精准治疗已成为临床NSCLC治疗的主要发展方向。建立有效的药物疗效评价体系，可以为NSCLC患者匹配较优药物治疗方案，提高治疗有效率，避免不必要的毒副作用，延缓耐药的发生。同时，新靶点的发现和新治疗策略的开发也可以为NSCLC患者提供更多的治疗选择，满足当前对NSCLC个体化、精准化治疗的需求。众所周知，肿瘤作为一种持续性恶性组织，具有极其复杂的病理行为和分子调控。它是多种细胞参与和大量分子动态相互作用的结果。从分子结构变异或表达差异的角度简化这一复杂系统，很难找到有效的靶点和肿瘤特征。
研究发现
本研究通过构建转录组网络，发现不同驱动突变或TKI耐药的NSCLC新的治疗靶点，发现蛋白酶体亚基编码基因位于细胞周期调控网络的中心，提示靶向蛋白酶体亚基编码基因可能是治疗NSCLC的共同潜在策略。
在本研究中，研究人员发现PSMD2高表达的NSCLC患者预后较差。与此结果一致的是，包括PSMD2在内的29个基因组成的预后预测模型也与乳腺癌患者预后不良相关。进一步探讨PSMD2在NSCLC进展中的作用，研究人员发现敲除PSMD2后，NSCLC细胞的生长速度明显减慢。这一结果也与之前两项关于PSMD2的研究结果一致:沉默PSMD2可降低NSCLC细胞的增殖并诱导细胞凋亡;转染PSMD2 cDNA可促进肝癌细胞系SMMC-7721和小鼠胚胎成纤维细胞NIH-3T3的生长。已有研究报道PSMD2在细胞核内与p21和p27共定位，PSMD2与USP14协同介导p21和p27的泛素蛋白酶体降解。研究结果显示，敲除PSMD2后p21和p27的蛋白表达增加，提示敲除PSMD2可以阻断p21和p27的泛素蛋白酶体降解，抑制NSCLC细胞的增殖。
靶向细胞周期调控已被认为是一种很有前途的抗癌策略。数据显示，硼替佐米还可以作为不同驱动突变(KRAS G12C/V突变、EGFR突变和ALK融合)和TKIs耐药(奥西替尼耐药和氯拉替尼耐药)的NSCLC的有效细胞周期抑制剂。
在本研究中，研究人员发现硼替佐米可以靶向PSMD2。另外，研究人员证明与对照组相比，硼替佐米治疗后，细胞周期被阻滞在G0/G1期，p21和p27的表达增加，异种移植瘤模型的肿瘤体积变小。综合以上结果，研究人员提示硼替佐米可通过靶向蛋白酶体亚基PSMD2、PSMB1和PSMB5，抑制蛋白酶体p21和p27的降解，诱导细胞周期阻滞，抑制NSCLC细胞的增殖。
硼替佐米通过细胞周期阻滞抑制非小细胞肺癌细胞增殖
研究结论
综上所述，通过将转录组网络分析引入到NSCLC治疗靶点的发现中，研究人员成功发现了与NSCLC患者预后不良显著相关的PSMD2，可以作为新的治疗靶点。硼替佐米可靶向PSMD2、PSMB1和PSMB5抑制蛋白酶体降解细胞周期检查点，阻断NSCLC细胞增殖和肿瘤生长，是不同驱动突变或TKI耐药NSCLC患者的潜在可选药物。
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