近日，韩国蔚山大学医学院研究团队在《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》上发表了题为“Association between statin use and the prognosis of hepatocellular carcinoma after resection: a nationwide cohort study”的研究论文，该研究发表了以全国性人群为基础的探索他汀类药物对肝细胞癌复发预防作用的队列研究，结果表明他汀类药物的使用与肝细胞癌患者术后人群预后更好有关。
研究背景
肝细胞癌(HCC)是常见的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡率的第三大原因。到2040年，全球HCC死亡率预计将翻一番。对于无肝外转移、大血管侵犯或临床显著门静脉高压的早期HCC患者，手术切除是一种潜在的治愈性治疗方法。然而，即使切除后，累积复发率也非常高(50% ~ 60%)。抗病毒治疗可降低慢性乙型肝炎患者肝切除术后HCC复发的风险;除抗病毒治疗外，对索拉非尼、干扰素α-2b和维生素K-2开展了几项试验，但结果令人失望。近期，IMbrave050研究在根治性切除术后复发风险高的HCC患者中比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与主动监测，结果显示了阳性结果。然而，由于费用高和副作用大，将该方法应用于所有切除的HCC患者似乎具有挑战性。目前还没有成本效益和安全的方法来减少HCC的复发，这导致对有效的化学预防药物的需求未得到满足。
研究表明，他汀类药物，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，可以降低HCC的风险。一些队列研究发现他汀类药物与HCC复发风险降低相关。然而，先前的研究存在一些局限性，例如研究患者数量较少(只有31-46名他汀类药物使用者)，以及一些研究不是为了评估他汀类药物的作用，而是为了评估其他药物的作用。此外，治疗类型包括除切除以外的其他方式。因此，研究人员旨在通过全国人群队列研究他汀类药物对肝切除术患者HCC复发的预防作用，并在大型医院队列中验证结果。
研究方法
这是一项全国性的、人群水平的、对接受肝切除术的成年HCC患者进行回顾性队列研究。研究人员分析了韩国国民健康保险服务(NHIS)数据库中积累的数据。在2002年1月1日至2017年12月31日期间，选择了42509名接受肝切除术的成年HCC患者作为源人群，并预先确定了纳入和排除标准。所有患者均具有HCC的ICD-10代码C22和肝脏切除术的韩国健康保险分类代码。他汀类药物使用者定义为在指标日期前2年和指标日期后3个月内接受他汀类药物处方，并在指标日期后使用他汀类药物一段时间的患者。因此，研究人员排除了后一次服用他汀类药物的时间在手术切除前2年以上的患者，以及手术切除后3个月以上首次服用他汀类药物的患者。为了排除不规则的他汀类药物使用者，肝切除术后使用他汀类药物少于6个月的患者也被排除在外。所有分析均基于意向治疗原则进行。
研究结果
在中位随访34.0个月期间，倾向性评分队列共有432例患者出现复发、接受肝移植或死亡，该队列中他汀类药物使用者无复发生存期（HR=0.60，95%CI=0.56~0.64，P＜0.001）和总生存期（HR=0.49，95%CI=0.45~0.53，P＜0.001）均更长，具有持续时间-反应关系。
图1：接受肝细胞癌切除术患者的无复发生存率和总生存率的Kaplan-Meier曲线
在倾向性评分验证队列中也观察到类似结果，即他汀类药物的使用与更长的无复发生存期（HR=0.73，95%CI=0.59~0.90，P＜0.001）和总生存期（HR=0.48，95%CI=0.32~0.72，P＜0.001）相关。
亚组分析结果提示，他汀类药物能为非肿瘤患者、肿瘤≥3 cm、肿瘤伴显微镜下血管浸润或早期肝细胞癌复发（术后＜2年）患者带来更明显的获益。
研究结论
总之，在全国范围内，以人群为基础的HCC肝切除术患者队列中，他汀类药物治疗与显著更好的RFS和OS相关，这在以医院为基础的大型队列中得到进一步验证。他汀类药物在HCC一级、二级和三级预防中的作用一直都是临床关注的焦点。考虑到他汀类药物在三级预防环境中的使用频率和较大效应量，本研究的发现可以作为开展随机临床试验的基础，为这一问题提供确凿的证据。
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