12月19日，华中科技大学刘炜圳/陶凯雄研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“ESRP1-driven alternative splicing of CLSTN1 inhibits the metastasis of gastric cancer”的研究论文，该研究中，研究人员发现上皮细胞中RBP特异性的ESRP1在调节胃癌细胞的转移中起重要作用。ESRP1与胃癌患者远处转移和淋巴结转移呈负相关。研究人员在体外和体内证明了ESRP1抑制胃癌的迁移和侵袭。本研究突出了ESRP1在胃癌转移调控中的作用，并扩展了其机制。这些结果为ESRP1和CLSTN1成为胃癌转移的治疗靶点提供了可能。
研究背景
胃癌是常见的恶性肿瘤之一，每年超过100万例，占所有癌症诊断的5.6%。胃癌由于起病隐匿，缺乏具体的临床表现，常在晚期确诊，伴有局部、区域性或远处转移。肿瘤转移是影响胃癌预后的主要因素，早期胃癌5年生存率高达70%，晚期胃癌5年生存率不足30%。因此，筛选与胃癌转移相关的靶点，探讨其功能和潜在机制，有助于改善胃癌患者的治疗和预后。
RNA结合蛋白(RBPs)是一类进化上高度保守的蛋白质，具有RNA结合结构域，使其能够与RNA相互作用。RBPs占所有蛋白质编码基因的约10%。它们参与mRNA的选择性剪接调节、转运和定位，在维持基因组多样性和稳定性方面发挥重要作用。研究表明，RBPs与肿瘤发生发展密切相关，可通过调控pre- mrna选择性剪接影响肿瘤细胞增殖、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等过程。
研究进展
为了进一步验证ESRP1对胃癌转移的影响，研究人员以内源性ESRP1表达水平较低的SGC7901和BGC823为基础，构建了2株ESRP1过表达胃癌细胞株。侵袭实验表明，过表达ESRP1后，胃癌细胞的迁移和侵袭能力下降。Ecadherin和Ncadherin是上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的两个重要指标。研究人员还发现，胃癌细胞过表达ESRP1后，Ecadherin表达增加，Ncadherin表达减少，提示ESRP1可能抑制EMT过程。然后研究人员通过小鼠尾静脉注射实验验证了ESRP1在体内的功能。结果显示，esrp1过表达组肺转移瘤结节数量明显低于对照组。小鼠肺免疫组化结果显示，ESRP1过表达组肺转移灶中Ecadherin的表达显著升高。
体外和体内研究表明，过表达ESRP1可抑制胃癌的迁移和侵袭
ESRP1敲低后，AGS细胞和MKN45细胞在侵袭实验中表现出迁移和侵袭增加，Ecadherin表达减少，Ncadherin表达增加，提示细胞可能发生间质转移，注射MKN45 shESRP1细胞小鼠肺转移结节增加，转移灶中Ecadherin蛋白水平降低进一步证实了这一点。这些结果表明，ESRP1抑制胃癌细胞的转移。
为了研究CLSTN1在胃癌转移中的作用，研究人员构建了全长(CLSTN1- f)和截断(CLSTN1- s)过表达质粒。通过侵袭实验，研究人员发现过表达截断的CLSTN1 (CLSTN1- s)显著降低了胃癌细胞的迁移和侵袭，而过表达CLSTN1- f促进了胃癌细胞的迁移和侵袭。此外，研究人员检测了CLSTN1对关键EMT蛋白的影响，发现CLSTN1- s促进Ecadherin蛋白表达，抑制Ncadherin表达，而CLSTN1- f则相反，提示CLSTN1- s可能介导ESRP1诱导的胃癌转移抑制。这些结果表明CLSTN1-S在介导ESRP1抑制胃癌细胞转移中起关键作用。
CLSTN1外显子11剪接介导ESRP1诱导的胃癌细胞转移抑制
研究结论
综上所述，本研究证实了ESRP1的表达和CLSTN1剪接水平在体外、体内和临床样品中与胃癌转移呈负相关。本研究为ESRP1-CLSTN1的分子调控及其在胃癌转移中的作用提供了新的见解。深入了解ESRP1-CLSTN1的分子调控将有助于设计治疗或预防胃癌转移的新策略。
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