中山大学：结直肠癌潜在生物标志物和治疗靶点
12月28日，中山大学研究学者在期刊《Cancer Letters》上在线发表题为“Discovery of Kinetin in inhibiting colorectal cancer progression via enhancing PSMB1-mediated RAB34 degradation”的研究论文，研究确定了PSMB1作为CRC的潜在生物标志物和治疗靶点，以及Kinetin作为一种通过增强蛋白酶体依赖性致癌蛋白降解的抗癌药物。
研究背景
CRC已成为中国第二常见的恶性肿瘤。约70％的中国诊断患者处于晚期，临床结果仍然不理想。高达30％的II/III期CRC患者即使接受标准治疗也会发生复发和转移。此外，术后进展的CRC患者的5年生存率仅约为13％。因此，迫切需要揭示推动CRC进展的潜在机制，并鉴定对CRC患者有益的具有低毒性的潜在抗肿瘤药物。
越来越多的证据表明，通过调节蛋白酶体亚单位的表达，细胞可以调节蛋白酶体介导的降解以满足其特定需求。编码20S蛋白酶体β6亚基的PSMB1基因是蛋白酶体二聚体组装的检查点。PSMB1突变显著影响β6亚基整合到20S复合物中，从而影响蛋白酶体的组装和活性。然而，尚未明确PSMB1在癌症中的调节机制。它是否通过调节UPS影响肿瘤复发和转移仍需进一步阐明。
Ras相关结合（RAB）蛋白是较大的小GTP酶家族，在人类中已知有近70个成员。这些蛋白在活跃的GTP结合形式和非活跃的GDP结合形式之间循环，作为分子开关协调特定效应蛋白的招募到不同的细胞内区域，从而控制囊泡的分离、剥离、运动和膜融合。先前的研究突出了RAB34在促进CRC细胞迁移和侵袭中的重要性，强调了其在CRC进展中的关键作用。
近年来，靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种有前景的抗癌治疗策略，通过诱导促进UPS识别和降解目标蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用。找到一种能够通过PSMB1调节UPS功能的药物可能对于CRC干预非常重要。
研究进展
在本研究中，研究人员探讨了PSMB1在介导CRC进展中的作用和机制。通过使用CADD模型，筛选了由2509种FDA批准的药物组成的DrugBank数据库，以预测与PSMB1相关的药物。首先确定了Kinetin，这是一种植物激素细胞分裂素，用于治疗神经系统疾病，在CRC中可能是一种潜在的抗癌药物。Kinetin可以增强PSMB1和RAB34之间的相互作用，随后促进PSMB1介导的RAB34蛋白质降解。通过使用PDX和肝转移模型，在临床前阶段进一步评估了Kinetin的抗癌功效。
研究结果
综上所述，研究确定了PSMB1作为CRC的潜在生物标志物和治疗靶点，以及Kinetin作为一种通过增强蛋白酶体依赖性致癌蛋白降解的抗癌药物。
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