浙江大学新研究：发现非小细胞肺癌潜在治疗策略
1月5日，浙江大学杨波、何俏军、朱虹共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Josephin domain containing 2 (JOSD2) promotes lung cancer by inhibiting LKB1 (Liver kinase B1) activity”的研究论文，研究结果证明了JOSD2作为致癌基因在体外和体内促进NSCLC生长中的作用。研究不仅确定了JOSD2是NSCLC中通过LKB1去泛素化抑制LKB1激酶活性的重要肿瘤促进因子，而且还提供了一种潜在的治疗策略，即用抑制剂靶向JOSD2来治疗NSCLC患者。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85％，是全球癌症死亡的主要原因之一。如EGFR，ALK和MET抑制剂等激酶靶向治疗常用于治疗NSCLC患者。然而，只有约30％的NSCLC患者携带这些激酶的活化突变，因此对这些治疗具有反应性。因此，为了开发更有效的治疗方法，对NSCLC的肿瘤发生机制需要进一步了解。
去泛素化酶（DUBs）作为潜在的治疗靶点，引起了广泛关注。去泛素化酶是一类具有明确定义催化位点的多样化酶，在癌症中经常过度活化。然而，去泛素化酶促进NSCLC肿瘤发生的作用机制尚不清楚，这阻碍了发现NSCLC治疗的去泛素化酶抑制剂。因此，有必要对在NSCLC中具有重要致癌作用的去泛素化酶进行深入研究，并进一步阐明它们的肿瘤发生机制。
JOSD2属于Machado-Josephin结构域含有蛋白酶（MJD）亚家族的去泛素化酶（DUBs），与其他三种半胱氨酸蛋白酶，Ataxin-3，Ataxin-3L和JOSD1一起，它们共享一个通用的催化Josephin结构域。然而，目前对JOSD2在肺癌中的生物学功能和潜在机制的理解仍然很有限。
研究发现
在这项研究中，研究人员通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库对97个DUBs在NSCLC患者存活可能性中的贡献进行了全面分析，并发现JOSD2作为LKB1的去泛素化酶起作用。进一步的结果表明，JOSD2介导的去除LKB1赖氨酸残基191、269和423上的K6连接多泛素化导致了NSCLC中LKB1-STRAD-MO25复合物完整性的破坏和LKB1激酶活性的抑制。此外，通过RNA干扰或药物抑制剂显著抑制了体外和体内NSCLC的生长。
JOSD2通过调控LKB1促进非小细胞肺癌（NSCLC）的生长
研究结果
综上所述，研究结果证明了JOSD2作为致癌基因在体外和体内促进NSCLC生长中的作用。研究不仅确定了JOSD2是NSCLC中通过LKB1去泛素化抑制LKB1激酶活性的重要肿瘤促进因子，而且还提供了一种潜在的治疗策略，即用抑制剂靶向JOSD2来治疗NSCLC患者。
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