复旦大学陈海泉团队：驱动肺癌发生发展的主要分子事件
1月5日，复旦大学陈海泉研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Evolutionary proteogenomic landscape from pre-invasive to invasive lung adenocarcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员对98例侵袭前和99例侵袭性肺腺癌进行了全面的蛋白质基因组学分析，包括全外显子测序、RNA测序、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。这项全面的蛋白质基因组学研究表征了从侵袭前到侵袭性肺腺癌的分子结构和特征，为更深入地了解这种疾病的肿瘤发生和进展提供了指导。
研究背景
肺癌仍然是全世界癌症死亡的主要原因。随着低剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查的广泛应用，早期肺腺癌的检出率越来越高。这主要是由于原位腺癌(AIS)和微创腺癌(MIA)病例的增加。AIS定义为局限性小(≤3cm)腺癌，其生长局限于肿瘤细胞沿原有肺泡结构生长，无侵袭性，而MIA是一种小腺癌(≤3cm)，以鳞状形态为主，在任何一个病灶的较大尺寸上浸润≤5mm。
病理上，肺腺癌通常被认为是从AIS/MIA逐步发展为侵袭性病变。AIS和MIA都属于肺腺癌的侵袭前阶段，而侵袭性腺癌(IAC)代表侵袭期。相应的，AIS/MIA患者手术切除后的5年无复发生存率(RFS)可高达100%。而IAC患者则会急剧下降。因此，确定从AIS/MIA到IAC进展的分子结构和标志至关重要。
研究发现
随着LDCT作为肺癌筛查工具的应用不断普及，以磨玻璃影(GGO)为特征的肺癌患者比例不断增加。如果能够揭示驱动肿瘤发生和发展的内在机制，从侵袭前到侵袭性肺腺癌，针对这些机制的干预措施可能有助于降低肺癌的患病率，并防止侵袭前腺癌进展为IAC。本研究呈现了从侵袭前到侵袭性肺腺癌的蛋白质组学景观，有助于识别早期肺癌的治疗靶点。然而，也有一些外部因素促成这一过程。近期，研究人员发现，空气污染物可以通过作用于健康肺组织中已经存在致癌突变的细胞来促进肺癌。 使用超深突变测序在18%的健康组织样本中检测到致癌EGFR驱动突变。这些发现支持EGFR突变可能是肺癌发生中的早期分子事件。需要进一步调查来探索其他外部因素以及外部和内在因素之间的相互作用。
本分析揭示了EGFR突变和NOTCH通路之间的相互作用，这已经在神经干细胞中被提名。传统上，NOTCH信号级联在不同器官和组织的发育和稳态中起着至关重要的作用。近期的研究报道NOTCH信号可能在不同的癌症中作为癌基因或肿瘤抑制因子。在非小细胞肺癌中，NOTCH信号显示出致癌作用，并有助于对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。
补体途径是固有免疫系统的重要组成部分，与适应性免疫系统相互作用，清除异常细胞。然而，近期的研究表明，补体激活是一把“双刃剑”，会导致癌症进展。未来的研究需要探讨补体激活在AIS/MIA中的实际作用。在IAC中，一些经典的致癌通路(如细胞周期和FGFR信号通路)增强。综上所述，本研究结果为肺癌前病变的蛋白质组学特征提供了见解，并为未来肺癌癌变的研究铺平了道路。
AIS/MIA和IAC组的蛋白质组学概览
研究结论
综上所述，本研究描绘了从肺肿瘤到IAC的全面的基因组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学图谱，使我们能够深入理解早期肺腺癌的分子结构和特征。该项目数据为科学界探索肺腺癌的发生和发展提供了宝贵的资源，为更深入地了解这一致命疾病提供了指导。
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