近日，中山大学谢新华研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“PIWI-interacting RNA-YBX1 inhibits proliferation and metastasis by the MAPK signaling pathway via YBX1 in triple-negative breast cancer”。本研究中，研究人员发现piR-YBX1/YBX1/MAPK轴抑制三阴性乳腺癌的增殖和转移，因此piR-YBX1有潜力成为一种有效的乳腺癌治疗药物。
研究背景
乳腺癌(Breast cancer, BC)严重威胁着全球女性的生命健康。目前，乳腺癌是女性中确诊较多的肿瘤，也是导致女性死亡的第二大原因。根据BC细胞的分子表达模式，BC可分为3种亚型，三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)的表达。由于缺乏靶点，TNBC的治疗主要依靠手术、化疗、放疗和免疫治疗，TNBC仅占所有乳腺癌病例的15%，但预后较差，40%的患者在确诊后5年内死亡。原发肿瘤转移是导致TNBC患者死亡的主要原因，肺、骨、肝是其前3位受累器官。虽然对TNBC转移机制的解释有多种不同的观点，寻找新的治疗方法也在不断取得进展，但结果并不令人满意。因此，探索TNBC转移的潜在机制和寻找新的治疗靶点至关重要和迫切。
研究进展
由于piR-YBX1在TNBC中表达降低，研究人员探索其是否对恶性表型有负面影响。在CCK8实验中，过表达piR-YBX1可显著抑制MDA-MB-231和BT549细胞的增殖。同样，研究人员发现与对照组相比，piR-YBX1过表达抑制了菌落的形成。用EdU法监测细胞增殖，过表达组增殖细胞百分比下降。研究人员进一步检测了piR-YBX1在MDA-MB-231和BT549细胞转移中的功能。迁移和侵袭实验显示，piR-YBX1过表达时，MDA-MB-231和BT549细胞的迁移和侵袭能力明显降低。在伤口愈合实验中也观察到类似的结果，过表达piR-YBX1的细胞的迁移率低于对照细胞。此外，研究人员通过CCK8实验和Transwell实验验证了过表达piR-YBX1是否也能抑制SUM-159-PT细胞的增殖和迁移能力。结果表明，过表达piR-YBX1足以抑制SUM-159-PT的生长和转移能力。由于上皮肿瘤细胞的转移能力通常是由EMT引起的，研究人员使用蛋白质印迹来检测EMT制造蛋白的水平。piR-YBX1过表达组E-cadherin、ZO-1水平升高，Zeb-1、Vimentin、Slug水平降低。
总之，这些观察结果表明piR-YBX1具有抑制TNBC细胞增殖、迁移和侵袭的强大能力。
图1：piR-YBX1在体外TNBC中作为肿瘤抑制因子
另外，由于piR-YBX1是否仍能直接给药小鼠达到肿瘤抑制作用尚不明确，因此研究人员使用了一种化学修饰的piR-YBX1模拟物agopiR-YBX1，在体内条件下检测其功能。在异种移植物形成后，每2天向肿瘤内注射agopiR-YBX1共8次，并记录肿瘤大小。3周后切除肿瘤，与对照组相比，治疗组的agopiR-YBX1可显著减小肿瘤体积。
所有证据表明，piR-YBX1具有成为治疗癌症有效药物的潜力。
研究结论
在本文中，研究人员发现了一种新的piRNA, piR-YBX1，它在三阴性乳腺癌中表达下调。piR-YBX1通过与YBX1 mRNA相互作用并抑制MAPK通路，显著抑制TNBC细胞的增殖和迁移。此外，agopiR-YBX1可有效降低小鼠移植瘤的体积，表明其具有作为临床肿瘤治疗药物的潜力。
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