厦门大学发现血管病靶向治疗新策略
1月17日，厦门大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“NMDARs activation regulates endothelial ferroptosis via the PP2A-AMPK-HMGB1 axis”的研究论文，本文中，研究人员证明了NMDAR通过PP2A-AMPK-HMGB1途径调控铁死亡在内皮细胞损伤中的新作用。
研究背景
血管内皮细胞(VECs)位于富氧的血管环境中，通过调节血管舒张、收缩、生长抑制和生长促进的平衡以及抗炎或促炎作用，对支持血管的结构和生物功能、维持血管张力至关重要。VEC功能障碍可能导致动脉硬化和血栓闭塞性脉管炎等心血管疾病，这些疾病与心血管危险因素密切相关。与动脉硬化不同，内皮功能障碍也可以逆转。因此，应早期预防和治疗，以预防血管疾病。铁死亡是一种新型的调控细胞死亡，于2012年被首次报道。它是一种铁依赖的脂质过氧化反应，在生化上与其他形式的细胞死亡，如坏死、凋亡和焦亡不同。研究发现，细胞铁死亡的增加进一步加剧了许多疾病的功能损伤，如缺血性疾病、肿瘤和组织损伤，包括创伤性脑损伤、神经退行性疾病、叶酸诱导的肾损伤和CAD。然而，在NMDAR激活条件下，铁死亡在内皮细胞功能和血管功能障碍中的作用尚未被探讨。
研究发现
在本研究中，研究人员发现L-谷氨酸(GLU)或NMDA激活NMDAR通过增加铁含量、MDA和PTGS2的表达来促进铁死亡，并降低GPX4的表达，这被铁死亡抑制剂Fer-1、Lip-1或DFO逆转。PP2A-AMPK-HMGB1通路是与NMDAR激活诱导的铁死亡相关的主要通路，这通过PP2A抑制剂LB-100、AMPK激活剂AICAR或HMGB1 siRNA得到验证。NMDAR在铁死亡中的作用通过铁死亡激活剂Erastin或RSL3得到验证，这被NMDAR抑制剂MK-801抵消。体内实验结果显示，MK-801、LB-100、AICAR、MK-801和GLY逆转了NMDA或GLU诱导的铁死亡，证实了PP2A-AMPK-HMGB1通路参与了NMDAR激活诱导的血管内皮铁死亡。本研究证明了NMDAR通过PP2A-AMPK-HMGB1通路调节铁死亡在内皮细胞损伤中的作用。
铁死亡参与NMDAR激活介导的血管内皮细胞损伤
另外，已有报道指出，PP2A/AMPK通路参与了铁死亡。AMPK调节代谢、线粒体稳态和自噬。当葡萄糖缺失时，它被激活，开启了针对铁死亡的能量应激保护程序，涉及多不饱和脂肪酸的生物合成受损，这对于脂质过氧化驱动的铁死亡至关重要。本研究通过PP2A/AMPK/HMGB1通路激活NMDAR，发现了AMPK在铁死亡中的一个新作用。研究人员证明，在NMDAR激活后，通过去磷酸化PP2Ac上的Tyr307位点来激活PP2A，并进一步去磷酸化AMPK以增加HMGB1表达诱导HUVECs的铁死亡。
研究结论
铁死亡是血管内皮细胞死亡的一种表现形式，其发生机制与血管内皮细胞死亡有关，但具体机制不同，AMPK信号通路在一定程度上介导了铁死亡过程。本研究证实NMDA和GLU激活PP2A，抑制AMPK，进而促进HMGB1，介导铁死亡。本研究探讨了NMDAR激活诱导血管内皮细胞铁死亡的机制，并对部分结论进行了体内验证，旨在为血管内皮细胞死亡的治疗提供新的视角，为开发新的抗血管内皮铁死亡药物提供具体的理论基础和思路。
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