何璐薇/林谋斌团队发现结直肠癌潜在肿瘤微环境标志物和治疗新靶点
1月24日，同济大学何璐薇/林谋斌研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Collagen I-induced VCAN/ERK signaling and PARP1/ZEB1-mediated metastasis facilitate OSBPL2 defect to promote colorectal cancer progression” 的研究论文，研究结果表明，Collagen i诱导的OSBPL2缺失通过VCAN介导的ERK信号通路和PARP1/ZEB1轴加剧CRC的进展。这表明SCH772984和AG14361对OSBPL2Low CRC是相互关联的治疗方法，这有助于进一步开发靶向CRC治疗。
研究背景
(OSBP)相关蛋白(ORPs)是脂质转移蛋白，在相邻膜之间交换磷脂酰肌醇4-磷酸和胆固醇。它们控制细胞信号和囊泡运输。胆固醇的流入和合成增加，以及流出减少，改变了肿瘤微环境(TME)。此外，这些变化改变了对化疗和放疗的敏感性，并促进转移。肿瘤细胞外基质(ECM)是TME的核心组成部分。ECM重塑影响癌细胞信号传导、增殖和转移。ECM的成分包括两大类，即胶原和糖蛋白。Collagen I在浸润性生长的大肠癌中高表达。Versican是一种硫酸软骨素蛋白多糖，也与恶性转化和肿瘤进展有关。因此，Collagen I和Versican是潜在的TME标志物和CRC治疗靶点。
研究进展
本文表明，OSBPL2(ORP2)预测转移性CRC的良好预后。OSBPL2缺陷促进Collagen I诱导的CRC细胞生长、黏着斑、迁移和侵袭，但在没有ECM的情况下阻碍CRC细胞增殖。OSBPL2在CRC细胞生长中通过VCAN/AREG/EREG轴调节ERK信号，并通过PARP1修饰EMT。重要的是，OSBPL2抑制结直肠肿瘤生长和远处转移，而SCH772984和AG14361阻断了这种作用。
OSBPL2在CRC中的功能示意图
研究人员发现OSBPL2通过抑制FAK在Y397位点的自磷酸化来减轻Collagen I诱导的局部黏附，而Y397位点与SRC家族激酶结合。FAK通过SRC/ERK、JNK或PI3K/AKT信号通路调节细胞周期蛋白cyclin D的表达或凋亡，从而影响细胞存活和肿瘤生长。FAK在转移性CRC中高表达，并受脂质调节。虽然OSBPL2在没有ECM的情况下加速CRC细胞增殖，但局部黏附和FAK信号通路的减少导致了在Collagen I丰富的TME中OSBPL2 OE细胞源性结直肠肿瘤生长的稳定性下降。此外，肌动蛋白细胞骨架的局部黏附重塑与失巢凋亡和侵袭有关。因此，OSBPL2减轻Collagen I诱导的局部黏附，从而减少侵袭足的形成。同时靶向OSBPL2和FAK可能是CRC的一种有效的联合治疗。然而，需要进一步的研究来验证这一假设。
在本研究中，VCAN/AREG/EREG轴协同调节OSBPL2表达下降诱导的ERK信号。AREG和EREG在左侧CRC中的表达高于右侧CRC，并且对抗EGFR治疗更敏感。另外，在本研究中，研究人员仅使用ERK抑制剂SCH772984抑制了来自OSBPL2Low CRC细胞的肿瘤生长。然而，联合抑制ECM基因、VCAN和ERK信号可能更有效地防止OSBPL2缺失诱导的大肠癌生长。
研究人员阐明了CRC转移中OSBPL2和PARP1表达之间的相关性。研究表明，OSBPL2缺陷可以改善CRC对PARP1抑制剂的敏感性，而PARP1抑制剂AG14361可以消除由OSBPL2缺陷引起的转移。
研究结论
简言之，本研究表明OSBPL2缺陷与ECM胶原I协同作用，通过两个独立的途径促进结直肠肿瘤生长和转移，并为使用ERK和PARP1抑制剂治疗OSBPL2Low CRC提供了治疗基础。
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