北京大学研究团队发现“高效”肿瘤免疫检查点治疗策略
近日，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室吕万良教授团队在著名学术期刊《Bioactive Materials》在线发表了题为“Gene engineered exosome reverses T cell exhaustion in cancer immunotherapy”的研究论文，研究针对肿瘤免疫检查点治疗中免疫耗竭与免疫逃逸的关键科学问题，通过基因工程技术，重组构建了一种新型基因工程化PD1蛋白外泌体制剂，同时包载免疫佐剂咪喹莫特，以增强肿瘤免疫检查点阻断治疗效应。
研究背景
免疫检查点疗法通过调节T细胞中的免疫检查点信号通路来增强抗癌免疫应答，取得了重要的临床进展，为抗癌提供了新的武器。虽然免疫检查点治疗已经发现了一些不良反应，但患者已经取得了持久的临床获益，一些患者取得了长期缓解，癌症临床症状多年未复发。目前开发的免疫检查点治疗策略包括抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、拦截CD47信号通路、阻断程序性死亡-1/程序性死亡配体1（PD1/PDL1）通路等。其中，PD1/PDL1通路已经证明了一种具有里程碑意义的策略，通过该策略，癌细胞可以在大约30%的各类癌症患者中消除，如黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。
然而，由于靶向肿瘤相关抗原的丧失、树突状细胞 （DC） 的低效成熟以及细胞毒性 T 淋巴细胞的活化和浸润不良，超过一半的癌症患者对 PD1/PDL1 治疗没有反应。因此，如何提高PD1/PDL1治疗的反应性，既是一个亟待解决的重要科学问题，也是一个亟待解决的临床关键问题。
研究结果
鉴于外泌体的独特优势，我们对供体人胚胎肾HEK 293T细胞进行基因工程改造，稳定表达小鼠PD1，并在体外产生基因重组工程PD1外泌体（PD1 Exo）。然后，我们将外泌体应用于癌细胞，通过阻断PDL1来恢复耗尽的CD8 T细胞。此外，PD1 Exo还可以携带和运输toll样受体7激动剂咪喹莫特作为免疫佐剂（形成PD1-Imi Exo），以激活癌症微环境中的DC，进一步增强CD8 T淋巴细胞在手术癌症微环境中的抗癌作用（图1）。
PD1基因工程外泌体合理设计的图示
该项研究针对肿瘤免疫检查点治疗中免疫耗竭与免疫逃逸的关键科学问题，通过基因工程技术，重组构建了一种新型基因工程化PD1蛋白外泌体制剂，同时包载免疫佐剂咪喹莫特，以增强肿瘤免疫检查点阻断治疗效应。该制剂可特异性靶向至肿瘤细胞和树突状细胞，在黑色素瘤和乳腺癌荷瘤小鼠中可实现对肿瘤的高效治疗，在黑色素瘤荷瘤小鼠中可显著抑制癌细胞肺部转移、防止术后复发。
研究同时揭示了基因工程化重组PD1蛋白外泌体的作用机制，其通过阻断CD8+T细胞与癌细胞的结合，实现PD1与PDL1免疫检查点阻断效应；释放出的免疫佐剂可促进树突状细胞活化，进一步激活CD8+T细胞发挥特异性免疫杀伤能力、逆转T细胞耗竭、拮抗术后肿瘤复发、转移，实现对肿瘤高效治疗。该研究为发展高效肿瘤免疫检查点治疗策略提供了新思路，具有重要的科学意义和临床转化价值。
研究结论
综上所述，通过掺入PD1基因，同时包裹免疫佐剂咪喹莫特（PD1-Imi Exo），合理设计基因工程外泌体，以增强癌症免疫检查点阻断治疗的反应。PD1-Imi Exo呈水泡状圆形（约139 nm），对癌细胞和树突状细胞具有显著的靶向性和强结合作用。此外，它在携带黑色素瘤的小鼠和携带乳腺癌的小鼠中显示出显著的治疗效果，表明免疫反应明显增强。其作用机制可以用以下两个事实来解释：PD1-Imi Exo阻断CD8 T细胞与癌细胞的结合，显示出PD1/PDL1免疫检查点阻断疗法，PD1-Imi Exo释放的咪喹莫特促进了未成熟树突状细胞的成熟，通过激活和恢复CD8 T细胞的杀伤功能，对免疫衰竭表现出恢复作用。总之，该基因工程外泌体可用于增强癌症免疫检查点阻断治疗的反应。该研究还为增强PD1/PDL1的治疗效果提供了一种有前途的新策略，通过重建患者的免疫力来预防手术后肿瘤复发或转移，从而巩固整体预后。
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