“抗肿瘤”新机制！苏州大学研究人员发表结直肠癌新研究成果
2024年1月19日，苏州大学吴华教授、刘峰教授和干文娟教授共同通讯在期刊《Cell Reports》上发表题为“Histone lactylation inhibits RARγexpression in macrophages to promote colorectal tumorigenesis through activation of TRAF6-IL-6-STAT3 signaling”的研究论文，研究发现RARγ 低表达的 TAM 在 CRC 中表现出致癌功能；肿瘤来源的乳酸通过组蛋白乳酸化抑制巨噬细胞RARγ的表达；RARγ 调节 TRAF6-IL-6-STAT3 信号传导以连接炎症和肿瘤发生；去甲二氢愈创木酸（NDGA）通过靶向RARγ有效地表现出抗肿瘤作用。
研究背景
肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 在肿瘤微环境 （TME） 中构成了一个丰富、动态和异质的细胞群。TAMs具有表型和功能可塑性，通常分为M1和M2两种亚型，分别是肿瘤抑制或肿瘤促进的特征。然而，越来越多的研究表明，促进肿瘤的TAMs在几种类型的癌症中显示出不同的分子特征，包括结直肠癌（CRC），这不能简单地用M1/M2巨噬细胞的二分法来解释，从而突出了揭示异质性TAMs如何建立的重要性。在这方面，受TME结构影响的巨噬细胞代谢谱成为肿瘤细胞重塑TAMs的重要因素。促炎细胞因子、缺氧和低 pH 值等环境因素会导致 TME 的生理状况，影响 TAM 在肿瘤发生过程中的代谢和功能。特别是，干扰 TAM 葡萄糖消耗的高浓度乳酸是导致 CRC 进展和预后不良的原因。鉴于TME代谢物的关键影响，决定巨噬细胞前肿瘤行为的内在调节因子和信号通路在很大程度上仍然未知。
核受体亚家族的视黄酸受体 （RAR） 在全反式维甲酸 （ATRA） 刺激下与类视黄醇 X 受体异二聚化，并在生理条件下与视黄酸反应元件结合进行基因转录。在所有RAR同种型中，RARγ在维持造血细胞干性中起着重要作用，对造血肿瘤的发生至关重要。先前的研究揭示了RARγ在多种胃肠道肿瘤中的致癌活性，例如胆管癌和肝细胞癌。RARγ的过表达不仅使参与细胞干性的靶基因的转录失调，而且在染色体中产生表观遗传变化，从而引起肿瘤生长和对化疗的耐药性。除核活性外，RARγ 在激活肿瘤生长和转移的致癌信号传导中显示出细胞质功能，例如 Wnt/β-catenin 和 PI3K/Akt 信号传导;因此，它被认为是癌症的分子驱动因素。相比之下，RARγ 还通过对鳞状细胞癌中癌基因 RAS 的负调控发挥肿瘤抑制因子的作用。我们近期的研究还表明，在肿瘤进展过程中，CRC肠上皮细胞中RARγ的下调与yes相关转录调节因子的功能增强有关。总之，这些研究证明了RARγ在肿瘤实质中的多效性作用。然而，它在肿瘤基质中的表达和功能，特别是它如何在 CRC 起始和进展中微调 TME，尚不清楚。
研究结果
本研究，我们发现，在 TME 中，RARγ 在巨噬细胞中下调，其表达与结直肠癌 （CRC） 患者的不良预后相关。在巨噬细胞中，RARγ 与肿瘤坏死因子受体相关因子 6 （TRAF6） 相互作用，从而阻止 TRAF6 寡聚化和自泛素化，从而抑制核因子 κB 信号传导。然而，肿瘤来源的乳酸促进 H3K18 乳酸化以抑制巨噬细胞中的 RARγ 基因转录，从而增强 TME 中的白细胞介素 6 （IL-6） 水平，并通过激活 CRC 细胞中的信号转导和转录激活因子 3 （STAT3） 信号传导赋予巨噬细胞促肿瘤功能。我们发现去甲二氢愈创木酸 （NDGA） 通过直接与 RARγ 结合以抑制 TRAF6-IL-6-STAT3 信号传导来发挥有效的抗肿瘤作用。本研究揭示了通过抑制 RARγ 表达来重塑乳酸驱动的巨噬细胞功能，并强调 NDGA 是治疗 CRC 的候选化合物。
研究结论
总之，我们的研究结果强调了乳酸化驱动的 RARγ 下调对巨噬细胞促炎和促肿瘤表型的重要性，并揭示了一种以前未确定的负责激活 TME 中 TRAF6-IL-6-STAT3 信号传导的机制。我们的研究还发现NDGA是一种有前途的抗肿瘤药物，靶向RARγ治疗炎症相关的结直肠癌。
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