华中科技大学发现肝癌治疗新策略
2024年1月27日，华中科技大学同济医学院研究人员在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“SP1-activated USP27X-AS1 promotes hepatocellular carcinoma progression via USP7-mediated AKT stabilisation”的研究论文，研究发现新型癌基因 USP27X-AS1 的高表达预示着 HCC 患者的不良预后。进一步研究证实，USP27X-AS1 通过使 USP7 与 AKT 相互作用来促进 HCC 的增殖和转移，从而降低 AKT 的多泛素化水平并增强 AKT 蛋白稳定性，从而提高 AKT 的蛋白质稳定性并促进 HCC 的进展。此外，我们还揭示了 SP1 与 USP27X-AS1 启动子结合以激活其转录。
研究背景
肝细胞癌 （HCC） 是全球第六大普遍的恶性肿瘤，是癌症相关死亡率的主要贡献者。尽管肝细胞癌有多种可用的治疗方式，但其疗效仍然不理想，需要确定和开发新的治疗靶点以加强肝细胞癌管理。
非编码RNA占很大一部分，占人类基因组的90%。近期的研究揭示了非编码RNA的功能，强调了它们在疾病中的关键作用。长链非编码RNA（lncRNA）是非编码RNA家族的成员，由200个或更多核苷酸组成。它积极参与各种细胞过程，包括染色质重塑、基因转录、转录后调控、蛋白质定位和分子间信号通路。在HCC中，先前的研究表明lncRNA参与癌症的发展。然而，控制lncRNA在癌症中功能的确切机制需要阐明。因此，更全面地了解lncRNA在HCC进展中的作用，有望为这种恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的视角。
研究结果
我们通过生物信息学分析和 qRT-PCR 相结合，评估 USP27X-AS1 在 HCC 患者队列中的表达水平。随后进行了生物学实验，以深入研究USP27X-AS1的功能方面。其他分子生物学技术，包括 RNA pulldown 和 RNA 免疫沉淀 （RIP），用于阐明 USP27X-AS1 在 HCC 中的潜在机制。进行了CUT-RUN试验和其他研究，以确定导致USP27X-AS1在HCC中表达升高的因素。
在这项研究中，我们鉴定了一种新型lncRNA，USP27X-AS1。通过分析在线数据库和我们自己的临床样本，我们发现 USP27X-AS1 在 HCC 中上调，并且与预后不良有关。lncRNA通常通过充当RBP来发挥其生物学功能，进一步的研究表明，USP27X-AS1与AKT相互作用，通过募集USP7形成复合物，可以减少AKT泛素化。同时，AKT的下游转录因子SP1也被证明与USP27X-AS1的启动子区域结合以激活其转录，从而产生正反馈回路。本研究丰富了lncRNA在HCC中的作用机制，扩展了AKT通路的新调控机制，并确定了治疗HCC的潜在可靠靶点。
研究结论
本研究，我们证实 USP27X-AS1 在 HCC 中是一种新型致癌 lncRNA。从机制上讲，USP27X-AS1 增强 USP7 介导的去泛素化和 AKT 升级以促进 HCC 进展;我们还表明，SP1 与 USP27X-AS1 的启动子结合，增强 USP27X-AS1 转录，揭示了 SP1-USP27X-AS1-USP7-AKT 在 HCC 中的新调控轴。这些发现揭示了HCC的治疗，并指出USP27X-AS1是恶性肿瘤的潜在预测生物标志物和治疗靶点（图8）。
描述 USP27X-AS1 如何通过增强 AKT 与其新型去泛素化酶 USP7 在肝细胞癌 （HCC） 中的相互作用来促进 AKT 稳定性的集成模型图。
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