顾建英/卫传元/杜世锁团队发现黑色素瘤联合治疗新策略
1月29日，复旦大学附属中山医院顾建英/卫传元/杜世锁教授研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Melanoma Derived Exosomes Amplify Radiotherapy Induced Abscopal Effect via IRF7/I-IFN Axis in Macrophages”的研究论文，在本研究中，研究人员发现在circPIK3R3表达低的个体中，使用RO8191(一种I-IFN激动剂)治疗增强了放射诱导的远隔效应的治疗效果。它增加了CD8+ T细胞进入皮下肿瘤和肺转移瘤的浸润。这些发现可能为晚期黑素瘤患者提供一种新的联合治疗策略。
研究背景
黑色素瘤是一种恶性皮肤肿瘤，起源于神经嵴多能细胞衍生的黑色素细胞。黑色素瘤以其高恶性率而闻名，占皮肤肿瘤相关死亡的72%。近年来，其发病率以每年3 ~ 5%的速度增长，成为增长较快的恶性肿瘤之一。虽然手术治疗对早期黑色素瘤有效，但其侵袭性和早期转移的高倾向导致患者预后不良。患者的BRAF突变率约为41% ~ 55%。然而，BRAF抑制剂，如达拉非尼和曲美替尼(D+T)，以及靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICI)在黑色素瘤患者中并未产生乐观的结果。因此，探索更多的治疗方法和开发更好的联合治疗方案对于改善患者预后至关重要。
放疗(RT)在癌症患者的治疗中起着至关重要的作用，超过一半的晚期肿瘤患者接受了RT作为其治疗方案的一部分。据报道，放疗对黑色素瘤的局部控制效果非常满意。1953年，研究人员提出了RT诱导的远隔效应(abscopal effect)现象，即没有直接照射的远处部位的转移性癌症消退。远隔效应被认为是由RT触发的免疫反应介导的。当局部肿瘤受到照射时，它经历了细胞应激或损伤，导致被称为肿瘤相关抗原(TAAs)的新抗原的释放。然而，远隔效应在临床中的发生率仍然很低。因此，探索远隔效应的机制，增加其发生率，并建立联合治疗策略具有重要意义。
研究进展
目前，远隔效应的动物模型主要采用背部双侧皮下移植瘤，然而在临床实践中，黑色素瘤主要转移至肺、肝、脑等器官，严重影响患者预后。因此，研究放疗是否对这些重要器官有远隔效应十分重要。在本研究中，研究人员采用皮下接种B16F10细胞模拟原发病灶的动物模型，并采用静脉注射B16F10-luc细胞诱导肺转移，利用体内成像系统评估肺转移瘤的生长情况，该模型直接反映了肺转移瘤的进展情况，消除了皮下肿瘤转移的干扰。本研究结果表明，RT有效地抑制了局部黑色素瘤和远处肺转移瘤的生长，并延长了这些荷瘤小鼠的生存时间。
本研究结果表明，敲低circ_0011074抑制了联合放疗和免疫治疗对局部肿瘤和远处肺转移的作用，提示其参与调节辐射诱导的远隔效应。这突出了它作为预测远隔效应疗效的生物标志物的潜力。越来越多的研究发现放疗联合免疫治疗显著增加了远隔效应的发生率，在本研究中，研究人员发现在circPIK3R3低表达的个体中，RO8191(一种I-IFN激动剂)治疗增强了辐射诱导的远隔效应的治疗效果。它增加了CD8+ T细胞在皮下肿瘤和肺转移瘤中的浸润。这些发现可能为晚期黑色素瘤患者提供一种新的联合治疗策略。
circPIK3R3在RT诱导的黑色素瘤远隔效应中的生物学功能和机制示意图
研究结论
综上，本研究阐明了外泌体circPIK3R3调节巨噬细胞IRF7/I-IFN轴的作用，从而增强黑色素瘤放疗的远隔效应。此外，研究人员证明RO8191改善了circPIK3R3低表达个体中RT的远隔效应。这些发现为远隔效应的机制提供了有价值的见解，并为提高其临床疗效提供了潜在的策略。
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