复旦大学余科达团队揭示三阴性乳腺癌治疗新策略
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种生物学和临床上具有异质性的癌症，约占确诊乳腺癌的12%-17%，由于早期复发率高和治疗选择有限，其预后非常糟糕。
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队之前根据多组学研究，将三阴性乳腺癌分成了4个不同亚型——间质型（MES）、免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）和基底样免疫抑制型（BLIS），即所谓的“复旦分型”，并进一步揭示了每种亚型的潜在治疗靶点。然而，相应的靶向治疗效果未达预期，尤其是对于间质型（MES），因此，需要对间质型进行更深入的了解，以识别新靶点。
2024年1月29日，复旦大学附属肿瘤医院余科达团队在 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer 的研究论文。
该研究发现了三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤干细胞（CSC）的重要生物标志物——EMSY，其能够促进肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤发生，而EMSY的积累会增加细胞对PARP抑制剂（PARPi）和甲硫氨酸剥夺的敏感性。因此，PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺联合治疗，可作为EMSY扩增的肿瘤的潜在治疗策略。
肿瘤干细胞（CSC），是存在于肿瘤组织中的肿瘤细胞亚群，具有肿瘤发生、自我更新、化疗耐药、复发和转移等特征。因此，特异性消除肿瘤干细胞可能是重要的治疗策略之一。自20世纪50年代以来，已有研究报道癌细胞依赖于糖酵解以产生能量，而不是通过更高效的氧化磷酸化（OXPHOS）。
相比之下，近期的几项研究表明，来自多种肿瘤类型（乳腺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌）的肿瘤干细胞依赖于OXPHOS，并且其糖酵解储备低于更成熟的癌细胞。
除了选择性依赖OXPHOS外，还有几项研究记录了其他肿瘤干细胞特有的代谢特性。这些包括某些乳腺癌干细胞（BCSC）亚群中脂肪酸β-氧化水平升高、乳腺癌中依赖PDK1的代谢重编程、活性氧水平低和谷胱甘肽水平升高、对线粒体翻译和呼吸成分的优先依赖以及特定氨基酸代谢的增加。这些发现表明，了解恶性肿瘤干细胞的独特代谢特性可能是改善靶向肿瘤干细胞治疗的关键。
EMSY是一种原癌基因的产物，其位点在乳腺和其他人类癌症中经常扩增。EMSY和CCND1协同工作，并参与肺癌和雌激素受体阳性他莫昔芬治疗患者的发病机制。EMSY与BCRA2物理相互作用，抑制BRCA2活性，其过表达诱导BRCAness表型。
新研究表明，EMSY在KEAP1突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中积累，诱导同源重组修复（HRR）缺陷，抑制干扰素反应，使它们对PARP抑制剂（PARPi）和STING激动剂敏感。此外，EMSY是几个染色质重塑复合物的一部分，并作为干扰素刺激基因的负调节因子。虽然在乳腺肿瘤细胞中过度表达EMSY在小鼠异种移植模型中促进了肿瘤生长和转移，但我们对EMSY在乳腺癌干细胞中的作用知之甚少。
癌症干细胞是三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中难对付的亚群，与高复发风险和不良预后相关，而消除癌症干细胞是一项困难的任务。在这项研究中，研究团队整合了一个360名三阴性乳腺癌（TNBC）患者队列的多组学数据，以识别癌症干细胞的重要标志物。
研究团队发现，EMSY诱导了BRCAness表型，在乳腺肿瘤干细胞中优先表达，促进ALDH+细胞富集，并与不良的无复发生存率呈正相关。从机制上来说，EMSY竞争性地结合到对KDM5B酶活性至关重要的Jmjc结构域，以重塑甲硫氨酸代谢，并以H3K4甲基化依赖的方式促进肿瘤干细胞自我更新和肿瘤发生。此外，三阴性乳腺癌细胞中EMSY的积累使它们对靶向bulk细胞的PARP抑制剂和对肿瘤干细胞的甲硫氨酸剥夺敏感。
这些发现表明，通过靶向肿瘤干细胞特异性的氨基酸代谢脆弱性的策略，将PARP抑制剂（PARPi）与膳食甲硫氨酸剥夺结合，可以实现临床相关肿瘤干细胞的根除。
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