沈阳药科大学发现非小细胞肺癌药物耐药机制和逆转耐药策略
1月31日，沈阳药科大学吴春福、王立辉、陈国良共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“EZH2/G9a interact to mediate drug resistance in non-small-cell lung cancer by regulating the SMAD4/ERK/c-Myc signaling axis”的研究论文,研究结果表明，EZH2和G9a的高表达通过SMAD4/ERK/c-Myc信号轴共同介导NSCLC药物耐药性，并促进NSCLC的恶性表型。双靶向抑制剂SU08通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴，在NSCLC中逆转药物耐药性。研究发现为深入理解药物耐药性机制奠定了基础，并为临床治疗提供了一定的价值。
研究背景
肺癌具有很高的发病率和死亡率。根据统计数据，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了总肺癌病例的85％。靶向分子治疗和化疗是NSCLC的有效治疗策略，但其应用受到药物耐药性的限制。因此，确定药物耐药的分子机制并建立逆转策略是迫切需要的。
EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3的第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）。EZH2的过表达或突变与肿瘤分期有关。与此同时，EZH2与癌症药物耐药性密切相关。G9a也是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3的赖氨酸9位单甲基化（H3K9me）或双甲基化（H3K9me2）抑制基因转录，而G9a的过表达或突变会推动肿瘤增殖。之前的研究结果显示，靶向G9a可以通过表观遗传调控PTEN/AKT信号轴逆转NSCLC中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药。因此，从表观遗传调控的角度阐明肺癌药物耐药机制对于探索逆转策略尤为重要。
研究发现
研究数据显示，EZH2和G9a这两种组蛋白甲基转移酶参与了NSCLC的药物耐药性。基因操作结果表明，EZH2和G9a的联合作用促进了肿瘤生长，并以互补的方式介导了药物耐药性。临床研究证明，两种酶的共同表达预示着NSCLC患者预后不良。机制上，G9a和EZH2相互作用，并促进了肿瘤抑制基因SMAD4的沉默，激活ERK/c-Myc信号通路。研究人员证明了SU08，一种同时靶向EZH2和G9a的化合物，通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴使耐药细胞对治疗药物敏感。这些发现揭示了耐药机制并提供了逆转NSCLC药物耐药性的策略。
研究结果
综上所述，研究结果表明，EZH2和G9a的高表达通过SMAD4/ERK/c-Myc信号轴共同介导NSCLC药物耐药性，并促进NSCLC的恶性表型。双靶向抑制剂SU08通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴，在NSCLC中逆转药物耐药性。研究发现为深入理解药物耐药性机制奠定了基础，并为临床治疗提供了一定的价值。
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