樊嘉、高强、覃文新、王存团队系统总结晚期肝细胞癌的精准治疗
2024年2月12日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授联合上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新研究员和王存研究员，在《Cancer Cell》期刊发表了题为“Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma”的长篇综述。我们讨论了HCC精准治疗的关键方面，包括治疗性生物标志物、分子分类和肿瘤微环境的异质性。我们还提出了未来的发展方向，从彻底改变当前的治疗方法到通过功能分析实现个性化治疗，这将加速该领域下一阶段的发展。
背景
系统治疗是晚期肝细胞癌 （HCC） 的主要治疗方法。十多年来，受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，包括索拉非尼和仑伐替尼，一直是唯一的一线治疗选择。2020年III期IMbrave150试验的成功标志着免疫检查点抑制剂（ICI）治疗HCC治疗新时代的开始。在这项具有里程碑意义的临床试验中，抗PD-L1单克隆抗体（mAb）阿替利珠单抗和抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗的组合在多个临床终点方面优于索拉非尼，包括中位总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。这导致美国食品和药物管理局 （FDA） 和 70 多个国家的其他卫生当局迅速批准了这种疗法。同样，与索拉非尼相比，抗PD1单抗信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似药IBI305的联合治疗也为乙型肝炎病毒（HBV）相关晚期HCC患者带来了显著的生存获益。2022 年 11 月，FDA 宣布批准抗 PDL1 单抗 durvalumab 和抗 CTLA4 单抗 tremelimumab 的新组合。这种双重免疫检查点抑制疗法在III期喜马拉雅试验中表现出令人印象深刻的治疗效果，为25.2%的晚期HCC患者提供了4年OS率。
尽管治疗取得了显著进展，但大多数晚期肝细胞癌患者仍存在治疗耐药性和疾病进展。因此，我们希望筛查有可能从特定疗法中受益的患者，以较大限度地提高潜在益处，减少可避免的毒性并节省医疗资源。尽管已经确定了许多用于预测 HCC 治疗反应的潜在生物标志物，但几乎没有一个在临床实践中被采用。此外，随着免疫疗法成为一种标准治疗，更深入地了解肿瘤微环境 （TME） 与治疗结果之间的复杂关系变得越来越重要。
概述
首先，研究人员总结了针对目前已获FDA和NMPA批准的晚期肝细胞癌一线疗法包括Atezolizumab联合Bevacizumab、Sintilimab联合IBI305、Sorafenib、Lenvatinib以及Durvalumab联合Tremelimumab等的潜在生物标志物，尤其是循环血液来源的生物标志物。
随后，研究人员分析了不同病因对晚期肝细胞癌系统治疗的潜在影响，特别是全身因素（如肥胖）和器官特异性因素等（如NAFLD）对免疫治疗结局的影响。通过基于多维组学的肝细胞癌分子分型，有助于筛选潜在的治疗靶点并发掘新型的治疗药物。同时，考虑到免疫治疗方案在晚期肝细胞癌临床应用中的重要地位，我们针对肝细胞癌的微环境进行了阐释，分析不同免疫细胞亚群的多面性和空间位置等因素对免疫治疗的影响。
研究人员预告了晚期肝细胞癌精准治疗的未来发展方向：新型的治疗手段（蛋白降解靶向嵌合体，抗体偶联药物和mRNA疫苗等）、生物标志物驱动的临床试验以及通过病人来源的肝癌模型推动个体化治疗等。
结论
通过加深我们对HCC分子复杂性的理解，我们正在逐步为更个性化的治疗方法铺平道路。一个重要的途径是确定已批准的肝细胞癌全身治疗的生物标志物。这些生物标志物的发现可以促进“一刀切”疗法转变为更具针对性的治疗方法。指导治疗决策的分子分类是另一种潜在的方法，但临床前和临床应用之间仍然存在重大差距，需要弥合。我们还对未来发展的几个方向提供了见解。令人兴奋的前景之一可能是功能测定引导的治疗。与仅提供间接证据的分子引导治疗不同，功能测定指导治疗可以主动提供较佳治疗，从而为患者提供有利的临床益处。总体而言，我们对HCC治疗的未来持乐观态度，预计越来越重视个性化，终将有助于改善HCC患者的生存结果。
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