新靶点！上海交大发文：揭示肾细胞癌治疗新策略
2月19日，上海交通大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Fumarate induces LncRNA-MIR4435-2HG to regulate glutamine metabolism remodeling and promote the development of FH-deficient renal cell carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员分析了FH缺陷肾癌样本中的LncRNA和mRNA的表达谱，发现与ccRCC相比，LncRNA- mir4435 - 2GH在FH缺陷肾癌中特异性地高表达。体外实验表明，MIR4435-2HG受富马酸盐通过组蛋白去甲基化调控，该基因的缺失可抑制谷氨酰胺代谢。实验还表明，GLS1抑制剂CB-839能显著抑制PDX肿瘤模型的生长。研究人员发现GLS1是该肿瘤的治疗靶点，MIR4435-2HG可作为药物敏感性标志物。
研究背景
细胞增殖异常是肿瘤发生发展的基本特征，肿瘤代谢异常也是这一特征的基本表现。众所周知，在肾细胞癌(RCC)的发生发展过程中，参与RCC代谢相关反应的基因有数十个，包括对微环境中氧的感知、铁的摄取以及营养物质的摄取和利用等，其中与葡萄糖代谢相关的重要的基因是TCA循环中富马酸水解酶(FH)和琥珀酸脱氢酶(SDH)的三羧酸调节。遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌(HLRCC)是一种具有FH基因胚系功能缺失突变的更具侵袭性的肾癌。
富马酸被证明在细胞转化和肿瘤发生中起关键作用。据报道，富马酸盐还可以作为表观遗传调节剂发挥作用。长链非编码RNA (Long non-coding RNA, LncRNA)是一类长度大于200nt且不具备编码蛋白质能力的RNA，也属于表观遗传的范畴。近年来，随着代谢组学的发展，人们发现LncRNA与肿瘤细胞代谢之间的串扰与肿瘤的进展和转移密切相关，探索它们之间的内在联系非常重要。然而，LncRNA在FH缺陷型肾癌中的代谢调控及促进其恶性进展的具体机制尚不明确，需要进一步研究。
研究进展
为了找出FH缺陷RCC中特异性的致癌LncRNA，研究人员检测了3对FH缺陷RCC样本和配对正常组织中LncRNA和mRNA的全基因组表达。另外，4例透明细胞RCC (ccRCC)患者的肿瘤和癌旁标本作为对照。研究人员发现LncRNA-MIR4435-2HG在FH缺陷的RCC中特异性高表达，而不是在ccRCC中。研究人员还证明，MIR4435-2HG的高表达与pRCC患者的晚期肿瘤分期和较差的生存率显著相关。此外，体外和体内实验表明，MIR4435-2HG通过促进STAT1/GLS1信号通路，在谷氨酰胺代谢重塑和癌症发展中发挥关键作用，提示通过特异性抑制剂CB-839靶向GLS1可能是治疗FH缺陷RCC的一种有前景的治疗策略。
本研究示意图
研究结论
结合以往体外和体内数据，研究人员认为富马酸盐通过抑制组蛋白去甲基化酶活性激活谷氨酰胺代谢相关酶，从而导致谷氨酰胺代谢重塑。研究表明，GLS1与肿瘤增殖和血管生成有重要关系。目前，几种GLS1抑制剂已用于肿瘤治疗相关的临床试验，并显示出一定的肿瘤抑制作用，包括淋巴瘤、胰腺癌和乳腺癌，但在FH缺乏的RCC中，谷氨酰胺代谢及相关抑制剂的研究尚未得到很好的报道。基于以往数据，研究人员认为谷氨酰胺代谢的重塑在FH缺陷RCC的发展中也起着重要作用，GLS1抑制剂(如CB-839)的应用可能使这些患者受益。MIR4435-2HG将成为GLS1靶向治疗的重要药敏标志物。
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