团队发现肝癌促转移微环境形成新机制 揭示抑制肝癌转移新靶点
近期，温州医科大学附属第一医院的研究团队在国际期刊《Oncogene》上发表了题为“Crosstalk Between Endothelial Progenitor Cells and HCC Through Periostin/CCL2/CD36 Supports Formation of the Pro-Metastatic Microenvironment in HCC”的研究论文。该研究报道了HCC中促肿瘤转移微环境形成的新机制，揭示了肝癌细胞通过分泌骨膜蛋白（POSTN）与内皮祖细胞（EPCs）的相互作用形成了肿瘤转移微环境，进而促进肝癌转移。该研究利用多种转基因鼠及肝癌诱发模型证实了POSTN促进肝癌转移，并进一步阐明了肝癌来源POSTN介导的肝癌细胞与EPCs相互作用形成促肿瘤转移微环境的机制。研究结果表明肝癌细胞通过Periostin/CCL2/CD36与EPCs相互作用，促进了肝癌的转移，为肝癌治疗提供了一种新的策略与靶点。
研究背景
肝癌仍是世界上第六大常见的癌症，尽管HCC的综合治疗取得了重大进展，仍有60%至70%的HCC患者在根治性切除肿瘤后5年内复发或转移，极大的限制了HCC患者的长期生存。预防癌症转移的方案由于缺乏特异性靶点效果并不理想。陈钢教授团队前期的工作揭示了POSTN在HCC中的异常高表达与肿瘤血管生成和干细胞维持密切相关，然而HCC细胞中异常的POSTN表达在形成支持恶性细胞转移的微环境中的关键作用及其机制在很大程度上仍然未知。探索POSTN与肿瘤转移微环境的形成将为抗肿瘤转移提供有价值的靶点，有望了解HCC转移的机制并为治疗开辟新途径。
研究发现
在这项研究中，研究人员通过DEN及HTVi导入致癌基因及转座子的方式诱导POSTN肝脏特异性敲除及过表达小鼠肝癌发生，发现POSTN在小鼠肝脏的高表达导致了小鼠有更高的肝内病灶及肝外肺转移灶，证实在体内实验中POSTN高表达可能与肝癌的进展与转移相关。
根据团队前期发现POSTN与肝癌血管生成相关及在TCGA数据集中POSTN与EPCs表面标志物的正相关，研究团队将目标锁定在POSTN高表达肝癌细胞与EPCs的相互作用上。通过对肝癌小鼠及肝癌患者的外周血进行检测，发现POSTN高表达的小鼠及病人有更多的循环内皮祖细胞。研究团队进一步提取了肝癌患者外周血循环EPCs与人源肝癌细胞进行体外共培养，发现EPCs与POSTN高表达细胞共培养时，显著促进了肝癌细胞的增殖、侵袭及成球能力。提示POSTN可能介导了肝癌细胞与EPCs的细胞相互作用，从而促进了肝癌的转移能力。研究团队通过检测发现，POSTN高表达细胞在EPCs相互作用时，脂质代谢相关通路中CD36表达显著增高并表现出EMT相关表型。CD36在多种肿瘤中被证实与肿瘤转移相关，在本研究的动物实验中也显示出POSTN表达与CD36表达的相关性，也证实CD36在肝癌肺转移灶中高表达。POSTN高表达细胞也促进了EPCs向其迁移，并增强了其成管能力，在小鼠与肝癌患者组织切片中也观察到了EPCs在肝癌组织中的浸润且周边出现了CD36高表达细胞。
为进一步探究POSTN介导的肝癌与内皮祖细胞相互作用的分子机制，研究人员通过趋化因子阵列分析，发现POSTN显著的提高了EPCs中CCL2的表达及分泌，并通过体内外实验证实了CCL2促进了肝癌的侵袭、成球、增殖等能力，且与CD36高表达肝癌细胞的产生有关。进一步的信号通路的探索显示肝癌细胞来源POSTN通过αvβ3/ILK/NF-κB途径上调EPCs中CCL2的表达，而EPCs中分泌的CCL2通过CCR2/STAT3途径直接结合肝癌细胞中CD36的启动子区，诱导肝癌CD36的表达。并进一步证实了CD36与肝癌细胞转移能力相关，通过大量的肝癌患者临床样本检测及临床队列的分析，证实了CD36与POSTN组织中的表达成正相关且与微血管侵犯、肿瘤复发密切相关。
研究意义
该项研究通过深入研究肝癌来源POSTN介导的肝癌细胞与内皮祖细胞相互作用，为肝细胞肝癌的转移潜在功能改变及其分子机制提供了重要见解，并通过大量体内外实验证实了内皮祖细胞及CD36高表达肝癌细胞作为抑制肝癌转移的潜在靶点的可能。本研究将为推动抑制肝癌复发转移治疗潜在治疗策略提供相关靶点的理论基础，为推动干预肿瘤转移微环境在癌症治疗中的临床转化提供了新启示。
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