科学家从蝎子到免疫疗法团队将自然毒素用于CAR T
根据今天在《科学》杂志上发表的临床前研究，希望之城的科学家已经开发并测试了一种使用氯毒素(CLTX)的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，该毒素是蝎毒的一种成分，可将T细胞定向到脑肿瘤细胞。转化医学。该机构还开放了使用该疗法的一项人体临床试验。
CAR通常在其靶向域中掺入单克隆抗体序列，从而使CAR T细胞能够识别抗原并杀死肿瘤细胞。相反，CLTX-CAR使用的是一种36氨基酸的肽序列，该序列首先从追猎者的蝎毒中分离出来，现在被工程化为CAR识别域。
据美国癌症协会称，胶质母细胞瘤(GBM)是常见的脑肿瘤类型，也是致命的人类癌症之一。由于肿瘤扩散到整个大脑中，因此特别难以治疗。为GBM开发包括CAR T细胞在内的免疫疗法的努力还必须与这些肿瘤内的高度异质性相抗衡。
在这项研究中，希望之城的研究人员在来自一群患有GBM的患者的切除样本中使用了肿瘤细胞，以比较CLTX结合与目前正在研究的CAR T细胞靶抗原(包括IL13Rα2，HER2和EGFR)的表达。他们发现CLTX与更大比例的患者肿瘤以及这些肿瘤内的细胞结合。
CLTX结合包括被认为是种子复发的GBM干细胞样细胞。与这些观察结果一致，CLTX-CAR T细胞识别并杀死了大量的GBM细胞，而忽略了大脑和其他器官中的非肿瘤细胞。该研究小组证明，在基于细胞的测定法和动物模型中，CLTX导向的CAR T细胞在选择性杀死人GBM细胞方面非常有效，而没有肿瘤外靶向和毒性。
希望之城的克里斯汀·布朗博士说：“掺入氯毒素的CAR扩大了CAR T细胞疗法可能靶向的实体瘤的人群，这对于那些难以治疗的癌症如胶质母细胞瘤患者特别需要。免疫治疗遗产提供者网络教授，T细胞治疗研究实验室副主任。“这是CAR T疗法的全新靶向策略，其CAR融合了不同于其他CAR的识别结构。”
希望之城教授兼发育与干细胞生物学系主任Michael Barish博士发起了使用氯毒素靶向GBM细胞的CAR的开发。该肽已用作引导GBM切除手术的显像剂，并为GBM肿瘤携带放射性同位素和其他治疗剂。
“就像蝎子使用毒液中的毒素成分来靶向并杀死其猎物一样，我们正在使用氯毒素来引导T细胞靶向肿瘤细胞，并具有CLTX-CAR T细胞可以移动并积极监视细胞的额外优势。大脑寻找合适的目标。”巴里什说。“我们实际上不是在注射毒素，而是在CAR的设计中利用CLTX的结合特性。其想法是开发一种将T细胞靶向TGB的细胞，使其比其他基于抗体的CAR靶向的细胞更广泛。”
巴里什补充说：“观念是，在治疗开始时可以杀死的肿瘤细胞比例越高，减慢或停止GBM生长和复发的可能性就越大。”
东瑞王，一个博士生在市生物科学的希望的Irell&Manella研究生院，是科学家，建立和优化CLTX-CAR T细胞的平台，并确定金属蛋白酶2需要CLTX-CAR细胞表面蛋白基质T细胞活化。他补充说：“虽然人们可能认为氯毒素是杀死GBM细胞的原因，但实际上根除它们的是CAR T细胞的肿瘤特异性结合和激活。”
基于这项研究的有希望的发现，研究小组打算将这种治疗方法引入诊断为GBM的患者，以期改善迄今难以治愈的癌症的预后。随着近来获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准继续进行，使用CLTX-CAR T 细胞的首次人类临床试验现在正在筛查潜在患者。
这项工作得到了亚利桑那州斯科茨代尔市Ben&Catherine Ivy基金会的支持，该临床试验将由亚特兰大的马库斯基金会提供支持。
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