浙大医学院宋朋红/郑树森团队：发现肝癌转移机制与治疗靶点
2月26日，浙江大学医学院宋朋红、郑树森共同通讯在期刊《CANCER COMMUNICATIONS》上在线发表题为“SERPINE2 promotes liver cancer metastasis by inhibiting c-Cbl-mediated EGFR ubiquitination and degradation”的研究论文，研究结果表明，SERPINE2通过c-Cbl介导的泛素化阻止EGFR降解，从而促进肝癌转移，这表明抑制SERPINE2-EGFR轴可能是肝癌治疗的潜在靶点。
研究背景
肝癌仍然是全球面临的健康挑战，预计到2025年全球肝癌的年发病率将超过100万例。频繁的肝内和肝外转移是导致肝癌患者治疗效果和预后不佳的主要原因。DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，主要由DNA甲基转移酶包括DNA甲基转移酶1（DNMT1）、DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）介导，它在基因调控、结构维持和其他生物过程中起着重要作用，包括肝癌。
Serpin家族E成员2（SERPINE2），也称为PN-1，对于凝血酶、尿激酶和纤溶酶具有抗丝氨酸蛋白酶活性。先前的研究已经证明了SERPINE2在肿瘤转移中的潜在作用。然而，SERPINE2对肝癌进展的影响尚未得到证实。
表皮生长因子受体（EGFR）是表面受体酪氨酸激酶家族的成员，促进肿瘤血管生成和转移。超过50%的肝癌患者表现出EGFR过表达。野生型EGFR可以激活多条信号转导通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和JAK-信号转导子及转录激活子（STAT）信号通路。作为EGFR的经典E3泛素连接酶，c-Cbl介导EGFR的泛素化、内化和溶酶体降解。索拉非尼被广泛用作治疗晚期肝癌患者的多激酶抑制剂。先前的研究表明EGFR与索拉非尼治疗敏感性密切相关，但具体机制仍在研究中。
研究发现
通过公共数据库筛选，已确定SERPINE2是一种受DNA甲基化调控的肿瘤促进因子。在肝癌组织中，SERPINE2表达显著增高，并与肝癌患者的不良预后相关。SERPINE2通过促进细胞伪足形成、细胞粘附、癌相关成纤维细胞激活、细胞外基质重塑和血管生成来促进肝癌转移。IP/MS实验证实，SERPINE2与EGFR相互作用，激活了表皮生长因子受体（EGFR）及其下游信号通路。在机制上，SERPINE2通过与E3泛素连接酶c-Cbl竞争抑制了EGFR的泛素化，并维持其蛋白稳定性。此外，在索拉非尼治疗后，肝癌细胞中EGFR被激活，而SERPINE2敲低诱导的EGFR下调显著增强了索拉非尼对肝癌的治疗效果。此外，研究人员发现，SERPINE2敲低对仑伐替尼治疗产生了增敏效应。
研究结论
综上所述，研究结果表明，SERPINE2通过c-Cbl介导的泛素化阻止EGFR降解，从而促进肝癌转移，这表明抑制SERPINE2-EGFR轴可能是肝癌治疗的潜在靶点。
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