2月24日，南京医科大学曹远东教授研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“DNA polymerase iota promotes EMT and metastasis of esophageal squamous cell carcinoma by interacting with USP7 to stabilize HIF-1α”的研究论文，本研究结果揭示了一种新的前馈分子轴HIF-1α-Pol ι-USP7在ESCC中的作用，该轴有助于ESCC转移。因此，本结果为ESCC的干预提供了有吸引力的靶点。
研究背景
食管鳞状细胞癌(ESCC)是中国食管癌的主要组织学亚型，具有高发病率和不良预后，在癌症发病率中排名第七，在总体癌症死亡率中排名第六。尽管发病率和死亡率在下降，但它仍然是致命的癌症类型之一，预后不良，具有高转移潜力。近期的研究集中在阐明ESCC进展和转移的分子机制。
在与ESCC进展相关的分子中，DNA聚合酶IOTA(Pol ι)已成为一个关键角色。Pol ι是一种重要的DNA聚合酶，在DNA损伤修复中起着关键作用。近期的研究表明，Pol ι的调节涉及癌细胞中的翻译后修饰和蛋白质-蛋白质相互作用。之前的研究表明，Pol ι过度表达，并有助于ESCC的进展、侵袭和转移。具体而言，本研究结果表明，Pol ι的增加促进了ESCC细胞中与上皮-间充质转化(EMT)相关的基因的表达，这表明Pol ι通过诱导EMT在促进ESCC的转移和侵袭中发挥作用。尽管有这些发现，但驱动Pol ι介导的ESCC进展和转移的具体分子机制仍不清楚。
研究进展
尽管诊断和治疗方法取得了进展，但食管鳞癌患者仍然面临早期转移和治疗耐药的高风险，这往往与食管鳞癌细胞的缺氧有关。因此，识别缺氧诱导的食管鳞癌转移的潜在机制至关重要。本研究建立了Pol ι和HIF-1α在食管鳞癌组织样本和细胞株中的表达之间的联系。研究人员已证明，在体外和体内，它们在促进EMT过程和帮助侵袭和转移方面发挥相互依赖的作用。通过机制研究，研究人员发现了食管鳞癌中HIF-1α-Pol ι调节的新反馈回路，强调了针对这一通路开发食管鳞癌有效治疗方法的意义。
另一方面，Pol ι的表达失调已被发现影响HIF-1α的表达和活性，从而促进食管鳞癌EMT过程的启动。此外，研究表明，Pol ι增强了缺氧诱导的EMT标志物的表达，并促进了低氧环境下食管鳞癌细胞的迁移和侵袭。此外，研究人员证实了Pol ι的减少减弱了体内HIF-1α过表达引发的食管鳞癌细胞转移能力。另外，此外，过表达USP7通过下调Pol ι的表达部分恢复了ESCC细胞受损的体内转移能力。综上所述，这些发现表明Pol ι-HIF-1α-USP7轴可以增强食管鳞癌细胞的转移能力。
HIF-1α-POLι-USP7调控轴前馈回路示意图
研究结论
在本研究中，研究人员证明了HIF-1α和Pol ι之间的相互关系，其中HIF-1α的激活增强了Pol ι的转录，而Pol ι表达的改变通过增强HIF-1α与USP7的结合影响了HIF-1α蛋白的稳定性和随后的ESCC进展。本数据表明在ESCC细胞中存在一个涉及HIF-1α-Pol ι-USP7调节轴的新前馈环路，这为解决该疾病的快速进展和治疗耐药性提供了有希望的潜在治疗靶点。
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