仑伐替尼+“抗PD1”联合治疗！复旦学者发布肝癌治疗新策略
2024年2月27日，复旦大学研究人员在期刊《Cell Reports》上发表题为“Proteomic and metabolomic features in patients with HCC responding to lenvatinib and anti-PD1 therapy”的研究论文，研究分析了与抗 PD1/仑伐替尼联合治疗反应相关的血浆和组织突变谱的蛋白质组学和代谢组学特征。
研究背景
肝癌是全球第六大常见癌症和第四大致命癌症。根据 GLOBALCAN 的统计数据，2018 年报告了 840,000 例新发肝癌病例，其中 780,000 例死亡。肝细胞癌 （HCC） 占原发性肝癌病例的 75%-85%。在早期发现的病例中，手术切除或肝移植是主要的治疗选择。然而，对于晚期、转移性或局部复发性肝癌，由于肿瘤细胞分散或对残余肝脏不耐受，手术切除可能不是可行的选择。
近期，与单一疗法相比，TKI 和免疫检查点抑制剂 （ICI） 的联合疗法在治疗多种人类癌症方面显示出优越的治疗效果。在一项开放标签的多中心Ib期试验中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在uHCC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，中位总生存期（OS）为22个月。在中国进行的一项随机、开放标签的 2-3 期试验中，信迪利单抗（一种 PD1 抑制剂）联合贝伐珠单抗生物类似药 （IBI305） 在治疗乙型肝炎病毒 （HBV） 相关 uHCC 的一线治疗中取得了显著优于索拉非尼的 OS 和无进展生存期 （PFS）。与索拉非尼单药治疗相比，PD-L1靶向药物阿替利珠单抗与靶向VEGF的贝伐珠单抗联合使用可产生更好的OS和PFS结局。在 uHCC 患者中，TKI/ICI 联合治疗是一种有效的转化疗法，可在进一步治疗前减轻肿瘤负荷。机制研究表明，仑伐替尼阻断FGF受体4，下调肿瘤PD-L1水平和Treg分化，提高抗PD1疗效。
由于癌症的异质性，患者对单药治疗或联合治疗的反应差异很大，只有部分患者从此类治疗中获益。CD274、效应特征和瘤内CD8+ T细胞密度的高表达预示着更好的预后，而高Treg-to-effectorT细胞（Teff）比率以及GPC3和AFP的表达表明抗PD-L1（阿替利珠单抗）和抗VEGF（贝伐珠单抗）治疗HCC的结果更差。ZFP64 水平升高的 HCC 患者对抗 PD1 治疗耐药。在uHCC中，需要非侵入性生物标志物来预测反应和临床决策。炎症评分，包括淋巴细胞与单核细胞比值 （LMR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值 （NLR） 和血小板与淋巴细胞比值 （PLR），已被评估为对 ICI 或仑伐替尼单药治疗反应的非侵入性标志物。然而，这些炎症评分在实践中实现稳健和一致的性能方面存在局限性。
对于抗PD1/抗VEGF的联合治疗，血清细胞因子分析显示，高血清CD137预示着uHCC的更好反应。据报道，对于仑伐替尼/抗 PD1 联合治疗，血浆纤维蛋白原可预测 uHCC 疾病进展的风险。然而，尽管有这些发现，但与仑伐替尼/抗PD1治疗敏感性相关的血清蛋白质组学和代谢组学特征的全球特征仍有待探索。
研究结果
本研究，我们发现应答者具有更好的总体生存期和无进展生存期，以及高肿瘤突变负荷和特殊的体细胞变异。我们分析了来自肝细胞癌 （HCC; n = 51） 和正常对照组 （n = 15） 患者的 82 份血浆样本的蛋白质组和代谢组，揭示了个体差异大于治疗差异。应答者在替代/凝集素补体途径中表现出增强的活性和更高水平的溶血磷脂酰胆碱 （LysoPC），预示着良好的预后。无反应者富含免疫球蛋白，预测更差的结果。与正常对照组相比，HCC 血浆蛋白表现出急性炎症反应和血小板活化，而 LysoPC 减少。联合治疗可增加应答者的溶酶 PC/磷酸胆碱。使用代谢组学特征的逻辑回归/随机森林模型在预测响应者方面取得了良好的性能。癌症组织的蛋白质组学分析揭示了与接受联合治疗的反应者副作用相关的分子特征。总之，我们的分析确定了与uHCC联合治疗反应者相关的血浆特征。
研究结论
总之，本研究对接受仑伐替尼和抗 PD1 抗体联合治疗的 uHCC 患者的反应者和无反应者的血浆样本进行了全面的蛋白质组学和代谢组学分析。该分析为晚期HCC的发病机制提供了新的见解，并可能为HCC的临床控制提供有用的诊断和治疗策略。
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