吉林大学胡鑫团队发文：揭示乳腺癌骨转移新机制
3月6日，吉林大学胡鑫研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“LSD1 modulates the bone metastasis of breast cancer cells through hnRNPA2B1-mediated sorting of exosomal miRNAs”的研究论文，本研究中，体内实验表明，来自LSD1 KD乳腺癌细胞的外泌体显著促进骨转移。研究表明，LSD1在调节miRNA的外泌体分选中起着至关重要的作用。
研究背景
转移约占癌症相关死亡的90%，而骨是转移细胞常见的目标之一。转移病灶的生长破坏组织稳态，从而促进癌细胞的存活和增殖。骨转移患者的骨骼相关事件包括高钙血症、骨溶解、骨折、脊髓压迫和骨髓发育不全，严重影响患者的生活质量。此外，骨转移患者的预期寿命和预后较差。乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因，而乳腺癌的骨转移是无法治愈的。
外泌体是细胞分泌的细胞膜外囊泡，直径一般在30 ~ 150nm之间。它们通过包裹的生物分子如蛋白质、脂质、RNA和代谢物介导细胞间通讯。近期的证据表明，乳腺癌来源的外泌体mirna有助于骨转移。来自MDA-MB-231和SCP28外泌体的miR-21在乳腺癌骨转移患者的血清外泌体中被发现高表达，从而改变程序性细胞死亡4 (PDCD4)的蛋白水平，从而促进转移前生态位的产生，促进破骨细胞分化，增强骨转移。此外，从雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞中获得的外泌体被观察到将miR-19a转移到破骨细胞前体，通过降低磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)的表达促进破骨细胞分化，从而激活核因子-κB (NF-κB)和蛋白激酶B (AKT)信号通路。
研究进展
为研究LSD1 KD乳腺癌细胞释放的外泌体对骨结构的影响，研究人员采用micro-CT对小鼠胫骨进行扫描。所得图像三维重建显示，LSD1 KD组小鼠胫骨骨小梁发生明显损伤。根据micro-CT结果计算BMD, BV/TV, Tb.N和Tb.Sp。研究人员发现BMD、BV/TV、Tb.N减少，而Tb.Sp在LSD1 KD组中显著升高，表明LSD1 KD外泌体促进乳腺癌骨转移，导致骨丢失。此外，LSD1 KD组小鼠胫骨trap染色细胞明显多于控制组和LSD1 挽救组。相反，在LSD1 KD小鼠胫骨中，OCN的免疫组化染色减少。总之，这些结果表明，LSD1 KD乳腺癌细胞来源的外泌体通过破坏胫骨小梁促进乳腺癌细胞的骨转移，并通过增加破骨细胞数量和减少成骨细胞数量诱导骨溶解。
LSD1敲低(KD)乳腺癌细胞外泌体诱导骨溶解
研究结论
近年来的研究表明，外泌体参与了肿瘤的发生和发展。LSD1 KD乳腺癌细胞来源的外泌体促进骨溶解，从而重塑骨转移微环境。这提示靶向肿瘤相关外泌体miRNA可能是抑制肿瘤转移的一种可行策略。已有研究表明，抑制外泌体释放可抑制肿瘤中外泌体引起的增殖、转移和化疗耐药。因此，阻断靶细胞对肿瘤相关外泌体的摄取有望成为抑制肿瘤发生发展的策略。
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