上海交大崔玖洁团队：发现新的胰腺癌预后生物标志物和敏感性预测因子
3月8日，上海交通大学崔玖洁研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib”的研究论文，研究发现ARNTL2是一种新的预后生物标志物和敏感性预测因子。这些结果将有助于识别对厄洛替尼有响应的PC病例，并改善治疗结果。这些发现促进了精准肿瘤学的发展，使治疗干预更加精准和有针对性。
研究背景
胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤。其发病率一直在迅速增加，但在过去十年中，其早期诊断和有效治疗进展有限。由于目前还没有有效的针对PC的靶向治疗方法，化疗仍是主要的治疗方法。几项大型随机研究表明，大多数接受手术和辅助治疗的患者并没有明显的总体生存获益，特别是在未被选中的患者中。因此，迫切需要确定生物标志物和新的有效靶点，以便更好地选择患者进行既定的联合治疗。
厄洛替尼是一种HER1/EGFR酪氨酸激酶的口服抑制剂，目前已批准用于非小细胞肺癌患者。FDA批准用于胰腺癌(PC)患者是基于吉西他滨联合厄洛替尼治疗相比吉西他滨单药治疗有总生存率改善。然而，由于临床响应有限，厄洛替尼用于晚期胰腺癌的使用受到限制。因此，识别和描述用于患者分层的新靶点至关重要。此外，发现生物标志物作为预测因子，以识别能从厄洛替尼治疗中获益的胰腺癌患者也很重要。
研究发现
在这项研究中，研究人员确定ARNTL2是PC患者厄洛替尼的预后生物标志物和敏感性预测因子。此外，基于两个生物标志物(ARNTL2和TPX2)的表达，开发了一个糖酵解相关基因标签(GRS)，作为一个预后标签，有效地区分PC的高危患者。研究人员在PDX-PC模型中进行了一系列的体外实验和体内验证，证明了ARNTL2是预测厄洛替尼治疗PC的预后和治疗效果的极好的生物标志物。
为了支持ARNTL2高表达的PC细胞对厄洛替尼敏感的观点，研究表明，与载体细胞相比，针对ARNTL2的三种不同shRNA显著降低了PANC-1细胞对厄洛替尼的敏感性。此外，Cck8实验证实敲低ARNTL2可减弱厄洛替尼对PANC-1细胞增殖的抑制作用。研究人员还发现，在克隆形成和IC50实验中，与对照细胞相比，ARNTL2敲低降低了PANC-1细胞对厄洛替尼的敏感性。此外，通过流式细胞术评估早期凋亡(Annexin V+PI−)和晚期凋亡或坏死(Annexin V+PI+)细胞，研究人员发现在PANC-1细胞中敲低ARNTL2比对照组显著抑制了厄洛替尼诱导的细胞凋亡和坏死。
另外，研究人员在自然表达非常低水平的PATU-8988 T细胞中过表达ARNTL2。随后用厄洛替尼治疗使PATU-8988 T细胞的细胞增殖减少10%，而对照细胞则表现出更明显的30%的下降。与这些数据相一致，集落形成实验和IC50实验证实，过表达ARNTL2使PATU-8988 T细胞对厄洛替尼治疗显著增敏。在厄洛替尼处理的细胞中，流式细胞术显示过表达ARNTL2的细胞的凋亡比例明显高于对照组。综上所述，这些发现强调了ARNTL2表达升高的胰腺癌细胞对厄洛替尼的体外敏感性。
过表达ARNTL2使PC细胞对厄洛替尼治疗敏感
研究结论
总的来说，本研究表明ARNTL2是一种新的预后生物标志物和敏感性预测因子，用于识别对厄洛替尼有响应的胰腺癌病例。这些结果有助于推进精准肿瘤学，使治疗干预更加精准和有针对性。
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