中山大学发文：揭示乳腺癌靶向治疗新策略
3月16日，中山大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Activation of Bivalent Gene POU4F1 Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer”。本研究结果揭示了亚型特异性表观遗传激活的TF在促进和维持BLBC中起关键作用，表明POU4F1是BLBC的潜在治疗靶点。
研究背景
乳腺癌是全球常见的癌症，2020年超越肺癌。基底细胞样乳腺癌(BLBC)占乳腺癌的15%-20%，根据乳腺癌的转录程序进行分类，具有高增殖活性和细胞周期检查点失调的特点。大约75%的BLBC是三阴性乳腺癌(TNBC)，不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)。因此，内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，手术和化疗仍然是主要的治疗方法。BLBC的固有侵袭性临床行为，加上缺乏有效的分子靶点，导致BLBC的预后不良。尽管BLBC的遗传信息丰富，但尚未发现BLBC的明确遗传致癌驱动因素。因此，探索BLBC的发生和发展机制对于发现新的治疗靶点至关重要。
转录失调是癌症的标志，可作为癌症发生和进展的重要驱动因素。越来越多的研究证实，转录失调程序可以由转录因子(TF)控制，这些转录因子是参与基因转录调控的关键蛋白质。有限的TFs在特定的癌症类型中过度活跃，代表了一种独特的药物靶标。例如，ERα是调节乳腺癌腔内表型的主要TF之一，也是内分泌治疗的关键靶标。然而，BLBC的主要TF及其潜在的调控机制仍不清楚。
研究发现
为了研究POU4F1在BLBC中的生物学功能，研究人员首先通过qRT-PCR和蛋白质印迹验证了POU4F1在BLBC细胞系中的独特高表达。然后通过两个独立的小干扰RNA(siRNA)在BLBC细胞系中沉默POU4F1，并使用qRT-PCR和蛋白质印迹验证沉默效率。通过CCK8细胞增殖实验和EdU实验确定，沉默POU4F1显著抑制BLBC细胞的生长。此外，沉默POU4F1在实验中均显著降低了BLBC细胞的克隆形成能力，并抑制了BLBC细胞的迁移和侵袭能力，但对BLBC细胞的凋亡没有影响。一致的是，过表达POU4F1增强了BLBC细胞的迁移和侵袭能力。
研究人员还将靶向POU4F1的shRNA稳定转导的MDA-MB-231细胞和非靶向对照shRNA分别接种到裸鼠的脂肪垫中。研究结果表明，POU4F1是BLBC肿瘤生长和恶性表型(包括增殖、集落形成、迁移和侵袭)所必需的。
POU4F1是BLBC恶性表型的必要条件
数据表明，POU4F1通过激活细胞周期相关通路，主要是G1/S相变，驱动BLBC恶性进展。
研究结果还表明,POU4F1通过CDK2/EZH2轴调节ERα表达。另外，靶向POU4F1不仅抑制了BLBC细胞的增殖和转移，而且通过ERα的重新表达和下游信号的再激活，使BLBC异种移植物对内分泌治疗敏感。
研究结论
总之，研究人员发现POU4F1是BLBC特异性过度活跃的TF，其表达与肿瘤生长和转移相关，导致患者不良预后，靶向POU4F1可抑制BLBC的恶性表型，并重新激活ERα表达，使其具有抗雌激素敏感性，因此，靶向POU4F1可能成为未来结合内分泌治疗BLBC的一种潜在治疗策略。
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