中山医院浦宁/刘亮团队：研究发现胰腺癌治疗新靶点
2024年3月27日，复旦大学附属中山医院浦宁、刘亮团队在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Poor clinical outcomes and immunoevasive contexture in CD161CD8 T cells barren human pancreatic cancer”的研究论文，研究证明了CD161CD8 T 细胞作为 PDAC 中 ACT 生存和治疗反应的有价值且有前途的生物标志物的重要性。此外，细胞毒性细胞因子和免疫检查点分子的同时表达强调了它们作为免疫治疗有吸引力的靶点的潜力。
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症相关死亡的第四大原因，其特点是预后极差，5 年生存率仅为 12%。在组织学上，PDAC具有显著的特征，具有丰富的基质区室，包括免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质、神经和内皮细胞，通常占据肿瘤肿块的很大一部分。这些成分深刻地影响着疾病生物学。因此，全面了解PDAC肿瘤微环境（TME）组成及其对癌细胞生物学的影响至关重要。累积的证据表明，TME内部存在显著的异质性，因此需要对其不同细胞亚群的临床意义和免疫特征进行细致的研究。
CD161起初被确定为 NK 细胞的标志物，属于 C 型凝集素家族，随后被发现在各种 T 淋巴细胞谱系中表达。癌症中的肿瘤浸润CD161CD8 T细胞负责肿瘤微环境中有争议的功能。在早期肝癌中，它们的存在与继发复发率增加和预后较差相关。而在人瘤病毒 （HPV） 相关的口咽癌中，它们表明更有利的结果和更强大的免疫反应。此外，针对多种肿瘤的单细胞 RNA （scRNA） 测序研究揭示了一幅复杂的图景，CD161CD8 T 细胞在化疗耐药性、复发和免疫逃避中起着重要作用。然而，这些发现一直受到相当大的争论。这些集体观察表明，尽管CD161CD8 T细胞有望作为预后标志物，但它们的功能和分子特征需要进一步阐明。这需要更全面的研究，以了解它们在PDAC免疫微环境中的作用。因此，本研究旨在阐明CD161CD8 T细胞的预后价值，重点关注其分子特征，以更好地识别其免疫作用。
研究结果
这项研究纳入了 186 例根治性切除术后确诊 PDAC 组织学的患者。CD161CD8 使用肿瘤微阵列上的免疫荧光染色评估 T 细胞浸润。采用流式细胞术和单细胞RNA测序评估其功能状态。
本研究，我们观察到肿瘤浸润CD161CD8 T 细胞与临床病理因素（如肿瘤分化、神经周围浸润和血清 CA19-9 水平）之间存在显著关联。与肿瘤浸润CD161CD8 T 细胞水平较低的患者相比，肿瘤浸润T细胞水平较高的患者具有更长的总生存期 （OS） 和无复发生存期 （RFS）。多变量分析证实 T 细胞CD161CD8肿瘤浸润是 OS 和 RFS 的独立预后指标。值得注意的是，肿瘤浸润CD161CD8 T 细胞和 CA19-9 水平的组合显示出卓越的生存预测能力，肿瘤浸润 CD161CD8 T 细胞低和 CA19-9 水平高的患者生存率较差。此外，较低的肿瘤浸润CD161CD8 T 细胞与对辅助化疗的更好反应相关。我们将肿瘤浸润CD161CD8 T 细胞确定为反应性 CD8 T 细胞的独特亚型，其特征是细胞毒性细胞因子和免疫检查点分子水平升高。
研究结论
总之，CD161CD8 T 细胞表现出细胞毒性和免疫检查点分子的水平升高，表明它是免疫治疗的潜在和有吸引力的靶点。肿瘤浸润CD161CD8 T 细胞是 PDAC 辅助化疗生存和治疗反应的有价值且有前途的预测因子。有必要进行进一步的研究，以验证其在风险分层和治疗策略优化中的作用。
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