Cancer Cell：李敏团队揭示巨噬细胞-癌细胞相互作用促进癌症恶病质
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，也被称为“癌中之王”。近年来，胰腺癌发病率明显上升，据预测，到2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大常见原因，仅次于肺癌。
80%以上的胰腺癌患者在诊断时已处于晚期，此时可选择的治疗方案有限。这些患者中的大多数会发生癌症恶病质，这是一种以不可控制的体重减轻、食欲不振和肌肉消耗为特征的衰弱综合征。但现在尚无获得批准的癌症恶病质疗法。因此，寻找癌症恶病质的潜在治疗靶点和开发有效的治疗方案迫在眉睫。
2024年4月11日，俄克拉荷马大学健康科学中心李敏教授等在 Cancer Cell 期刊发表了题为：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia 的研究论文。
该研究揭示了巨噬细胞与胰腺癌细胞之间的串扰（crosstalk）促进了癌症恶病质，这一发现为解决胰腺癌引起的癌症恶病质问题提供了有希望的治疗靶点，也为未来研究指明了新方向。
肿瘤免疫微环境在肿瘤进展和恶病质中发挥重要作用。巨噬细胞是胰腺癌免疫微环境中丰富的免疫细胞类型之一，与癌症的进展和转移有关。近期的一些证据表明，巨噬细胞在肌肉萎缩和肌肉再生中都发挥关键作用，CCL2/MCP1是调节单核/巨噬细胞浸润和极化的中心细胞因子。在经历恶病质的胰腺癌患者中，血清中CCL2水平升高。然而，癌细胞与巨噬细胞在癌症恶病质中的相互作用及其机制尚不清楚。
炎症是癌症恶病质的关键标志之一。癌细胞通过分泌可溶性因子（细胞因子、趋化因子和激素）以及细胞外囊泡和颗粒（EVP）诱导全身性炎症。之前的研究已经确定了几种炎症细胞因子作为胰腺癌肌肉萎缩的调节因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。
该团队之前发现胰腺癌通过分泌TGF-β、TNFSF10和含有Hsp70/90的细胞外囊泡促进肌肉萎缩。此外，肿瘤微环境分泌的炎性细胞因子也促进了癌症恶病质和癌症进展。尽管大量的研究将炎症细胞因子与癌症恶病质联系起来，但肿瘤微环境调节肿瘤源性肌肉萎缩因子的机制仍不明确。
在这项新研究中，研究团队尝试确定胰腺癌中巨噬细胞浸润与恶病质之间的关系。
研究团队揭示了巨噬细胞通过促进肿瘤细胞分泌TWEAK（肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子）来增强胰腺癌诱导的肌肉消耗的关键作用。具体而言，去除巨噬细胞可逆转肿瘤细胞诱导的肌肉降解。巨噬细胞通过CCL5/TRAF6/NF-κB通路诱导TWEAK非自主分泌。TWEAK通过激活MuRF1启动肌肉重塑促进肌肉萎缩。值得注意的是，肿瘤细胞通过CCL2/CCR2轴招募和重编程巨噬细胞，破坏巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用可减轻肌肉消耗。
综上所述，该研究确定了胰腺癌细胞和巨噬细胞之间的前馈环路，揭示了肿瘤细胞非自主激活的TWEAK分泌，从而为胰腺癌恶病质提供了有前景的治疗靶点。
刘明洋、Yu Ren、Zhijun Zhou、Jingxuan Yang、Xiuhui Shi、Yang Cai为论文共同作者，刘明洋现为中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室研究员、课题组长。俄克拉荷马大学健康科学中心李敏、 Yuqing Zhang为论文共同通讯作者。
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