以毒攻癌 蝎毒+CAR-T免疫疗法，精准打击胶质母细胞瘤
以毒攻癌，蝎毒+CAR-T免疫疗法，精准打击胶质母细胞瘤
在武侠小说中，“以毒攻毒”是常见的桥段。其实，“以毒攻毒”在现代医学中也确实存在。
近期发表在《科学转化医学》杂志上的一项临床前研究显示，美国希望之城国家医疗中心(City of Hope)的研究者已开发并测试了一种新型CAR-T细胞疗法。该疗法使用一种蝎子毒液的成分——氯代毒素(CLTX)，来引导T细胞靶向脑肿瘤细胞。
CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法，是一种新兴的肿瘤免疫疗法。
传统的CAR-T疗法要从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行基因工程改造，使其表达能够识别癌细胞特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，后回输到患者体内，从而精准打击癌细胞。
CAR-T疗法的关键之一，就是要给T细胞装配能识别特定癌细胞的分子。完成改造后的CAR-T细胞在体内“巡逻”，一旦探测器接收到肿瘤细胞表面的特异信号，就会被激活并发动攻击。就像“飞毛腿导弹”一样，瞄准并消灭肿瘤细胞。
目前，CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面疗效显著，已有两款产品获FDA批准，用于治疗白血病和淋巴瘤。但由于CAR-T免疫疗法尚存在脱靶率高、副作用大、肿瘤类型特异性高等缺点，难以在临床上广泛应用，特别是在治疗实体瘤方面仍面临诸多挑战，如肿瘤特异性实体瘤靶点数量有限，CAR-T细胞无法有效浸润到实体瘤等。
胶质母细胞瘤(GBM)是星形细胞肿瘤中恶性程度较高的胶质瘤。根据美国癌症协会的统计，它是致命的癌症之一。
这项研究中的CLTX-CAR使用了一种36个氨基酸构成的多肽作为识别域序列，它来自以色列金蝎蝎毒中的氯代毒素。
2013年的研究结果表明，来源于蝎毒的氯代毒素(CLTX)能特异结合恶性神经胶质瘤细胞氯离子通道和基质金属蛋白酶2，从而抑制胶质瘤细胞的侵润生长和转移。
去年美国《细胞》杂志发表的一篇研究解释了胶质母细胞瘤细胞很难被药物杀死的一个原因：胶质母细胞瘤细胞分为4种亚型，且每种亚型之间会相互转换。
由于胶质瘤细胞在大脑各处扩散，呈浸润性生长，难以切除，且不同阶段的肿瘤内部存在高度异质性，因此治疗难度极高。
研究者对来自GBM患者切除的肿瘤组织样本进行实验，比较氯代毒素修饰与正在研究中的IL13Rα2、HER2和EGFR修饰的CAR-T细胞的抗癌效力，发现CLTX-CAR T细胞更能够精准靶向、识别并杀死胶质瘤细胞，与靶细胞结合率远高于其他几种CAR-T细胞。
并且，研究者发现CLTX-CAR-T能很大程度避免损伤大脑和其他器官的非肿瘤细胞。在体外细胞实验和动物实验中，氯代毒素均被证明能以高度的选择性、特异性杀死人胶质母细胞瘤，而且几乎没有脱靶性和毒性。
“氯代毒素修饰的CAR-T细胞疗法开创了一种全新的免疫疗法，拓展了现有免疫疗法的应用领域，使更多难治的胶质母细胞瘤患者有了新的选择。”希望之城T细胞治疗研究实验室副主任、血液与造血细胞移植及免疫肿瘤学系研究副教授Chritine Brown博士说。
好医友医疗网神经外科专家、西达-赛奈医疗中心马克辛多尼兹神经外科研究所及小约翰尼L.科克伦脑肿瘤中心主任Keith L. Black教授介绍，氯代毒素虽来自蝎子的毒液，但它实际上对人体无毒，它有一个特性：只能与肿瘤细胞结合，对正常细胞并不具有亲和力，可被正常细胞内化。但当细胞变为恶性或癌细胞时，它就会在细胞表面外化。所以，氯代毒素可准确地与癌细胞结合。
在手术中，将氯代毒素和荧光染色剂相结合，能看到浸润肿瘤细胞的荧光染色影像。目前氯代毒素荧光染色剂已被广泛应用于胶质母细胞瘤切除手术的辅助影像中，可精准地定位肿瘤细胞，特异性识别术中肿瘤区域，从而实现精准切除。此外，它还能直接靶向肿瘤细胞，并携带其他放射性分子和治疗药物到肿瘤细胞中。
希望之城发展与干细胞生物学系主任兼教授Micheal Barish博士介绍，就像蝎子利用其毒液中的毒素成分来靶向并杀死它的“猎物”一样，我们用氯代毒素引导T细胞靶向肿瘤细胞，并利用CLTX-CAR T细胞灵活移动的特点，积极监测并主动追踪大脑中的癌细胞。
利用这种免疫疗法，在治疗初期杀死肿瘤细胞的比例越高，阻止胶质母细胞瘤生长或复发的可能性就越大。需要明确的是，实际上并不是注射了一种毒素来抗癌，而只是在CAR设计中利用了CLTX的结合特性。
氯代毒素与胶质母细胞瘤膜上结合的重要位点为基质金属蛋白酶2。虽说是“以毒攻癌”，但真正起作用的并非蝎毒，而是其背后所牵引的T细胞。
近来，美国FDA已批准使用CLTX-CAR T免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的临床试验，目前正在招募患者。好医友希望在不久的将来，这种新疗法能改变胶质母细胞瘤患者的治疗现状。
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