4月20日，南方医科大学研究团队在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究旨在确定IL-21在T细胞治疗中对HCC的联合作用，并探讨在T细胞治疗中利用IL-21信号的优化策略。本研究中的新型IL-21受体具有强大的TCR-T功能，并可避免因IL-21系统性使用而引起的副作用。新型IL-21受体为下一代TCR-T治疗HCC创造了新的机会。
研究背景
原发性肝癌是全球第六大常见的癌症，也是癌症死亡的第三大原因，2020年全球约有905,677例新发病例和830,180例死亡。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的很大比例(75-85%的病例)。目前早期HCC患者的治疗包括局部消融、切除和肝移植，治疗后的5年总生存率超过50%。然而，晚期HCC患者的治疗方法有限，接受推荐的全身治疗(如索拉非尼或仑伐替尼)的晚期HCC患者的中位总生存期为10.7-14.6个月。因此，迫切需要新的治疗策略来延长晚期HCC患者的总生存期。
常见的细胞因子受体γ链(γc)家族，包括IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15和IL-21，在T细胞发育和分化中发挥着重要作用。IL-2因其支持过继转移T细胞增殖和功能的能力而获得FDA批准用于癌症治疗。IL-7和IL-15因其在CD8+ T细胞中的记忆维持能力而被用于提高过继T细胞治疗的抗肿瘤活性。IL-21已被证明可以防止T细胞分化，并在体外扩增过程中保持T细胞的幼稚样表型。这一特性使研究人员利用IL-21产生“年轻”的T细胞，其特征是具有优越的增殖潜力和增强的抗肿瘤能力。同时，IL-21还具有支持细胞毒性CD8+ T细胞的效应功能。在肿瘤微环境中，IL-21由肿瘤特异性Tfh细胞分泌，以增强肿瘤浸润CD8+ T细胞的效应功能，并被认为是CD4+ T和CD8+ T细胞相互作用中的关键细胞因子。因此，利用IL-21的生物效应成为增强HCC患者过继T细胞治疗疗效的有前途的策略。
研究进展
通过与HLA-A2+ HepG2细胞系的重复共培养实验，在白细胞介素2存在的情况下，在AFP-TCR-T的效应期补充γc家族细胞因子IL-7、IL-15或IL-21。由于TCR-T效应功能的显著改善，研究人员下一步评估了IL-21应用于过继T细胞治疗的可行性。研究人员发现在CD3/CD28激活24 h后，人CD4+和CD8+ T细胞中IL-21受体的表达显著升高，这意味着IL-21信号在活化的T细胞中是必需的。同时，来自癌症基因组图谱的RNA-seq数据分析显示，在包括HCC在内的许多肿瘤中几乎检测不到IL-21转录物，这预示着肿瘤微环境中缺乏IL-21。因此，在缺乏IL-21信号的HCC肿瘤微环境中，向AFP-TCR-T补充IL-21信号可能支持其抗肿瘤功能。
γc家族细胞因子IL-21可作为提高肝癌过继性T细胞治疗效果的潜在靶点
为了进一步研究IL-21在过继T细胞治疗中的作用，研究人员在扩增期IL-2存在的情况下，向人AFP-TCR-T中添加外源性IL-21。并进一步监测HepG2肿瘤刺激后AFP-TCR-T的增殖情况。研究人员发现，与HepG2共培养96 h后，CD8+ TCR-T中添加IL-21的分裂细胞比例显著高于不添加IL-21的TCR-T，表明添加IL-21的TCR-T具有更强的增殖能力。IL-21诱导的模拟T细胞在HepG2刺激后增殖不良，表明IL-21增强的增殖依赖于特定抗原对T细胞的激活。同时，在三轮HepG2刺激后，CD8+ TCR-T百分比显示IL-21补充的TCR-T增加更多。这些结果表明，在肿瘤抗原刺激过程中，IL-21促进了AFP-TCR-T的增殖。
IL-21可促进活化诱导的TCR-T细胞增殖，提高其体内抗肝癌功能
研究人员接下来研究了IL-21是否能增强AFP-TCR-T在体内的抗肿瘤效果。研究结果表明IL-21增加了肿瘤浸润的TCR-T细胞数量，从而增强了AFP-TCR-T在体内的抗肿瘤功能。
研究结论
总之，本研究表明，IL-21信号在多个方面增强了AFP-TCR-T的抗肿瘤功能。本研究表明带有设计的IL-21受体的AFP-TCR-T是一种有效治疗HCC的新策略。
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