西安交通大学等团队合作揭示肺腺癌诊断治疗创新靶点
4月20日，西安交通大学秦思达、陈乔依和陕西省肿瘤医院杨怡萍共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“FBXO32-mediated degradation of PTEN promotes lung adenocarcinoma progression”的研究论文，研究发现FBXO32靶向PTEN通过泛素化降解，从而减轻PTEN对AKT/mTOR通路的抑制作用，诱导EMT并促进细胞迁移和侵袭。FBXO32还在LUAD中以PTEN依赖性方式诱导G1/S相变。FBXO32作为强效抑癌基因PTEN的重要上游调节因子，有望成为LUAD诊断和治疗的新靶点。
研究背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺癌常见的亚型是肺腺癌（LUAD），约占所有肺癌病例的40%。在过去十年中，LUAD的靶向治疗改善了患者的预后，但频繁的靶点耐药促使人们研究其他新的靶点。F-box蛋白通过泛素化和降解靶向底物参与癌症相关信号通路。 在F-box家族成员中，FBXW7、SKP2和β-TrCP得到了细致的研究，其诊断和治疗应用在临床前和临床研究中都很广泛。然而，其他F-box蛋白在LUAD中的功能和临床价值有待进一步探索。
研究人员使用TCGA数据集分析了LUAD中F-box蛋白的表达谱，发现与正常肺组织相比，LUAD中前四位上调的F-box蛋白。FBXO32被发现是表达较高的基因之一，并且与LUAD患者的较差预后呈正相关。LUAD患者的预后直接受浸润性转移的影响。据报道，FBXO32在肿瘤侵袭和转移中起着至关重要的作用。在乳腺癌中，FBXO32介导CtBP1泛素化和核易位，促进上皮间充质转化（EMT）。然而，据报道，FBXO32通过靶向膀胱上皮癌中MyoD的降解来抑制EMT。因此，尽管之前有报道称FBXO32参与多种类型肿瘤的EMT，但其在LUAD中的作用仍不清楚。
研究发现
在研究中，研究人员报道了与正常肺组织相比，FBXO32在LUAD中过表达，并且FBXO32的高表达与LUAD患者预后不良相关。首先，研究人员通过一系列功能实验观察到FBXO32改变细胞周期，促进LUAD细胞的侵袭和转移。研究人员在体内小鼠转移模型中进一步证实了发现，并证实了FBXO32正调控LUAD肿瘤转移。利用基于蛋白质组学的方法结合计算分析，研究人员发现FBXO32与PI3K/AKT/mTOR通路呈正相关，并确定PTEN是FBXO32的相互作用因子。更重要的是，FBXO32通过其C端底物结合域与PTEN结合，研究人员也验证了PTEN是真正的FBXO32底物。研究人员证明了FBXO32通过靶向PTEN进行蛋白酶体依赖性降解来促进EMT和调节细胞周期。总之，研究强调了FBXO32通过PTEN降解促进PI3K/AKT/mTOR通路的作用，从而促进肺腺癌的进展。
研究结论
综上所述，研究发现FBXO32靶向PTEN通过泛素化降解，从而减轻PTEN对AKT/mTOR通路的抑制作用，诱导EMT并促进细胞迁移和侵袭。FBXO32还在LUAD中以PTEN依赖性方式诱导G1/S相变。FBXO32作为强效抑癌基因PTEN的重要上游调节因子，有望成为LUAD诊断和治疗的新靶点。
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