中国药科大学揭示三阴性乳腺癌肺转移创新治疗方案
4月25日，中国药科大学孔令义、张超共同通讯在期刊《Molecular Cancer》上在线发表题为“The incorporation of acetylated LAP-TGF-β1 proteins into exosomes promotes TNBC cell dissemination in lung micro-metastasis”的研究论文，这项研究不仅为TNBC肺转移的分子基础提供了新的见解，而且为创新的治疗策略奠定了基础。
研究背景
乳腺癌仍然是女性中常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌(TNBC)是具侵袭性的亚型，因其高复发率和死亡率而臭名昭著。肺是TNBC的主要转移部位，是TNBC细胞逃逸到血液中的第一个主要毛细血管床。虽然转移是恶性肿瘤进展的终末和致命的阶段，但跨内皮迁移是肿瘤细胞传播的基础。然而，只有0.01%的从原发肿瘤迁移的细胞成功地在远处的继发部位外渗。 新出现的证据表明，转移可以经历多轮重新播种，通常通过远端部位之间的扩散发生，而不是从原发肿瘤直接迁移。肺微转移性肿瘤通过改变血管微环境为大量肺转移性肿瘤的形成提供“土壤”。这种微环境的建立似乎对播散性肿瘤细胞的定植至关重要，强调了确定这种微环境重塑驱动因素的重要性。
肿瘤来源的外泌体TGF-β1以其在肿瘤耐药、免疫逃避和上皮-间充质转化（EMT）中的作用被广泛报道。该分子的非活性形式LAP-TGF-β1是由潜伏期相关肽（LAP）和TGF-β1活性亚基组成的蛋白质二聚体。游离LAP-TGF-β1的激活取决于细胞特异性整合素、蛋白酶、跨膜蛋白GARP和血小板反应蛋白-1。外泌体LAP-TGF-β1具有独特的激活途径，其中，在摄取后，活性TGF-β1在酸化内体中以pH依赖性方式释放，促进延迟信号级联反应。 然而，肿瘤外泌体LAP-TGF-β1对肺血管生态位的影响仍然是个谜。值得注意的是，在间皮瘤和前列腺癌中，LAP-TGF-β1占外泌体TGF-β1的90%以上，而在正常细胞（如脂肪细胞）中，LAP-TGF-β1仅占60%。这种差异表明了将LAP-TGF-β1加载到外泌体上的肿瘤特异性途径。
研究发现
本研究强调了外泌体LAP-TGF-β1（外泌体 TGF-β1 的主要形式）在重塑肺血管生态位，从而促进TNBC肺转移方面的关键作用。尽管已经开发了各种策略来阻断TGF-β信号传导并在临床上取得了进展，但它们显著的副作用限制了它们的治疗应用。这项研究表明，在肺转移部位，外泌体内的LAP-TGF-β1可以在较低剂量下显著重新配置肺血管生态位，从而促进肺中TNBC细胞的外渗和定植。机制上，在乙酰转移酶TIP60的支持下，LAP-TGF-β1中的非经典KFERQ样序列在K304位点发生乙酰化，促进其与HSP90A的相互作用并随后转运到外泌体中。同时抑制HSP90A和TIP60可显著降低LAP-TGF-β1的外泌体负荷，为TNBC肺转移提供了一条有前景的治疗途径。
研究结论
综上所述，这项研究不仅为TNBC肺转移的分子基础提供了新的见解，而且为创新的治疗策略奠定了基础。
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