陈玲玲团队利用AAV递送环形RNA适配体，治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种年龄相关的神经退行性疾病，表现为进行性记忆衰退和认知功能障碍，其特征是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和神经炎症，神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中发挥着核心作用，因为它加剧了Aβ和Tau病理。
双链RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）以其活化的磷酸化形式（p-PKR）参与关键的炎症通路。耗竭PKR在挽救阿尔茨海默病小鼠的神经突触和学习缺陷方面显示出潜力，使其成为潜在的治疗靶点。然而，目前的小分子PKR抑制剂往往会导致器官毒性等副作用，阻碍了其临床应用。
环形RNA（circRNA）是一类单链、共价，具有闭环结构RNA分子。近十年来研究发现了环形RNA普遍表达，并具有特定的生成加工、降解代谢及功能发挥的途径与规。相较于线性RNA，环形RNA具有高稳定性、特殊折叠和低免疫原性，使之具备改造为新型RNA适配体、蛋白质翻译载体等潜在生物医学应用前景。
值得注意的是，具有16-26bp不完美RNA双链结构的环状RNA（ds-cRNA）表现出强大的PKR抑制作用，这表明它有可能解决阿尔茨海默病中PKR过度激活的问题。
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组在预印本平台 bioRxiv 上发表了题为：Circular RNA aptamers ameliorate AD-relevant phenotypes by targeting PKR 的研究论文。
该研究表明，腺相关病毒（AAV）递送的环形RNA适配体，能够安全且有效抑制过度激活的蛋白激酶R（PKR），进而减少神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，实现对阿尔茨海默病小鼠的神经保护、增强其空间学习和记忆能力。这些发现表明，环形RNA适配体作为PKR抑制剂在阿尔茨海默病治疗中具有治疗潜力。
此前，陈玲玲团队通过优化RNA自剪接成环的新方法，实现了大规模合成低免疫原性且具有特殊双链结构环形RNA适配体（ds-cRNA），并在单分子水平阐明了ds-cRNA与蛋白激酶R（PKR）的作用机制，PKR与ds-cRNA的结合呈现为长时程、低解离的稳定结合模式，表明ds-cRNA提供了更适合PKR结合并限制其解离的空间构象。
该研究在阿尔茨海默病小鼠模型中发现，随着阿尔茨海默病的发展，大脑海马体中出现了明显的神经炎症，伴随着双链RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）和PKR相关dsRNA通路的逐步激活。
该研究进一步证实，在阿尔茨海默病小鼠模型中，使用腺相关病毒（AAV）将具有特殊双链结构的环形RNA适配体（ds-cRNA）递送到神经元和小胶质细胞，能够有效抑制过度激活的蛋白激酶R（PKR），在几乎没有毒性作用的情况下，减少神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，从而实现对阿尔茨海默病小鼠的神经保护，增强其空间学习和记忆能力。这些发现表明，ds-cRNA适配体作为PKR抑制剂在阿尔茨海默病治疗中具有治疗潜力。
ds-cRNA通过靶向神经元和小胶质细胞来拯救阿尔茨海默病表型
总的来说，该研究提出了腺相关病毒（AAV）递送ds-cRNA作为一种阿尔茨海默病的新兴治疗策略，通过靶向过度激活的PKR，抑制神经炎症和疾病进展进展。此外，考虑到AAV衣壳的免疫原性可能带来的长期治疗挑战，未来可以探索开发大脑特异性脂质纳米颗粒用于递送低免疫原性的ds-cRNA。
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