南方医科大学：胶质母细胞瘤耐药的新机制
5月6日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Glioblastoma stem cells deliver ABCB4 transcribed by ATF3 via exosomes conferring glioblastoma resistance to temozolomide”。本研究表明，GSCs可以通过外泌体传递ABCB4（由ATF3转录），从而赋予GBM对TMZ的耐药性。这种机制可能导致GBM的药物耐药性和复发。这些发现有助于更深入地了解GBM药物耐药的机制，并为GBM的治疗提供新的见解。
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是常见的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，占所有CNS肿瘤的14.6%和所有恶性CNS肿瘤的48.3%，平均发病率为3.22/10万人。然而，GBM通常预后不佳，生存时间较短，中位生存时间为14.6-16.6个月。尽管开发了包括手术切除、化疗和放疗在内的多模态治疗策略，但GBM患者的治疗效果仍不令人满意。替莫唑胺（TMZ）是治疗GBM有效的化疗药物，但由于耐药性，其疗效受到限制。因此，迫切需要确定TMZ耐药的潜在机制，以提高TMZ的疗效。
GBM干细胞（GSCs）是一类具有干细胞特性的极小的胶质瘤细胞亚群。GSCs代表一种独特的肿瘤细胞群体，可以增殖、自我更新、分化、启动和维持肿瘤。因此，GSCs是引发和维持胶质瘤生长的主要细胞来源，在GBM复发中起着决定性作用。此外，GSCs在TMZ化疗耐药方面也发挥着重要作用，但具体的机制有待进一步研究。
研究进展
本研究以ABCB4为重点。为了进一步探讨ABCB4在GBM中的临床意义，研究人员分析了其在TCGA和CGGA数据库中的表达情况。首先，TCGA的数据显示，与正常组织相比，ABCB4在GBM组织中高度表达。此外，TCGA和CGGA的数据表明，ABCB4高表达与不良预后相关。为了验证生物信息学分析的结果，研究人员对高级别胶质瘤（HGG）和低级别胶质瘤（LGG）样本进行了免疫组织化学检测。结果显示，与LGG组织相比，HGG组织中ABCB4表达上调。总之，这些发现表明，ABCB4在GBM中上调表达，与GBM患者的预后密切相关。此外，ABCB4可能与GSCs的药物抵抗有关。
另外，研究结果表明，ABCB4在GSCs中被特异性高表达。ABCB4参与了GSCs对TMZ获得性耐药。ABCB4自身在肿瘤生长过程中并不发挥重要作用。ABCB4介导的对替莫唑胺的抵抗可以从GSCs传递给DGCs。ABCB4在GSC来源的外泌体中富集，并且GSC外泌体能够进入DGCs。ATF3可能对ABCB4的表达起积极调节作用。最后，数据表明ABCB4是ATF3的直接转录靶点。
ABCB4是ATF3的直接转录靶点
研究结论
综上，本研究检测了GSC中ABCB4的表达并发现ABCB4参与了TMZ的耐药性。研究人员还发现，GSC可以通过外泌体将ABCB4传递给分化的胶质瘤细胞（DGCs），从而促进DGC对TMZ的耐药性。此外，通过转录因子分析和荧光素酶实验，研究人员发现ABCB4在GSC中的过表达可能受转录因子ATF3的调控。总的来说，本研究揭示了GSC耐药的一种新机制，表明ABCB4可能是GBM患者潜在的治疗靶点。
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