额颞叶痴呆（FTD）是一组以进行性的行为、执行、语言和运动功能障碍为特征的临床综合征。高达40%的额颞叶痴呆病例是家族性的，大约三分之一的病例是由以下三个基因之一的突变引起——GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因。其中GRN基因突变占所有额颞叶痴呆患者的5%-10%，占家族性额颞叶痴呆患者的22%，此类患者由于GRN基因的单个等位基因突变，导致单倍剂量不足，该基因编码的颗粒蛋白前体（progranulin）水平下降约50%。
近日，礼来子公司 Prevail Therapeutics 在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Progranulin AAV gene therapy for frontotemporal dementia: translational studies and phase 1/2 trial interim results 的临床研究论文。
颗粒蛋白前体（progranulin）是一种广泛表达于中枢神经系统（CNS）和外周多种细胞的分泌性糖蛋白，其参与多种生理功能和作用，包括作为溶酶体功能激活剂、抗炎因子和生长因子。颗粒蛋白前体缺乏导致额颞叶痴呆（FTD）的机制尚未完全阐明，可能与中枢神经系统溶酶体功能障碍和炎症有关。
颗粒蛋白前体调节关键溶酶体酶的成熟和加工，这在小鼠以及来自FTD-GRN患者的细胞中得到了证实。在颗粒蛋白前体缺乏的动物模型和患者来源的细胞中，颗粒蛋白前体缺乏导致年龄依赖性的溶酶体蛋白降解和再循环减少，还导致神经炎症，这与FTD患者的病理密切相关。在小鼠和人类中颗粒蛋白前体的完全缺失导致脂褐素的累积，这是由不完全的溶酶体降解过程引起的。
鉴于颗粒蛋白前体（progranulin）的已知功能以及颗粒蛋白前体功能不全的不良后果，研究团队认为，增加其在大脑中的水平将减轻溶酶体功能障碍和随之而来的病理，并给FTD-GRN患者带来临床益处。
研究团队开发了一种体内基因疗法——PR006，使用腺相关病毒9型（AAV9）递送GRN基因，旨在通过单次注射，治疗GRN基因突变的额颞叶痴呆（FTD-GRN）患者。再临床前研究中，PR006转导了FTD-GRN患者iPSC来源的神经元，在GRN基因敲除小鼠中有效表达了颗粒蛋白前体，改善了脂褐素、溶酶体和神经炎症病理，并且在非人灵长类动物中耐受良好。在此基础上，研究团队启动了第一项1/2期开放标签人体临床试验，该论文公布这项开放标签的1/2期临床试验的中期数据。
该论文报告了预先设定的中期分析结果，分析触发条件是低剂量组（2.1 × 1013 vg）的最后一位受试者达到12个月的随访时间点，还包括了中剂量组（4.2 × 1013 vg）的初步数据。主要终点是安全性、免疫原性和脑脊液（CSF）和血液中颗粒蛋白前体（progranulin）水平的变化。次要终点是临床痴呆评定量表加上美国阿尔茨海默病协调中心（NCAA）额颞叶变性评分量表以及神经丝蛋白轻链（NfL）的水平。
结果显示，一次性将PR006注射到小脑延髓池（cisterna magna）是安全的，并且耐受性良好。所有患者在脑脊液（CSF）中都产生了治疗诱导的抗AAV9抗体，但没有产生抗颗粒蛋白前体的抗体。PR006治疗相关的常见不良事件是CSF细胞增多，共有12例严重不良事件发生，其中大部分与PR006无关，3名患者出现了深静脉血栓形成，治疗后18个月发生了一起与治疗无关的患者死亡事件。
PR006治疗后，所有患者的脑脊液（CSF）中颗粒蛋白前体水平均升高，大多数患者的血液中颗粒蛋白前体水平升高，但仅是暂时性的。PR006治疗后，神经丝蛋白轻链（NfL）水平出现了暂时性升高，这可能反映了背根神经节毒性。根据临床痴呆评定量表，进展速度处于FTD患者报告的广泛范围内。
PR006治疗增加了FTD-GRN患者CSF中的颗粒蛋白前体的水平
这些数据为PR006疗法的安全性和生物活性提供了初步见解。需要更长时间的随访和更多的研究来确认PR006的安全性和潜在疗效。
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