抑制突变癌细胞生长！中山大学：肝癌患者的新治疗策略
5月20日，中山大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Therapeutic targeting of PLK1 in TERT promoter-mutant hepatocellular carcinoma”。本研究中，研究人员发现PLK1抑制剂通过Smad3途径特异性地抑制TERT突变HCC细胞的生长，从而为治疗携带TERT启动子突变的HCC患者提供了一种新的治疗策略。
研究背景
肝细胞癌（HCC）对人类健康构成日益严重的威胁，其发病率和死亡率都很高，尤其是在中国。中国是原发性HCC发病率较高的地区，其发病率和死亡率分别占全球病例的45.3%和47.1%。尽管近年来越来越多的疗法被用于HCC治疗，但其中大多数只带来了有限的生存获益。因此，迫切需要探索新的治疗靶点和有效的药物来治疗HCC。
在过去二十年中，在HCC中发现了许多新的驱动基因，尤其是与肝细胞癌发生和进展相关的遗传突变。其中，TERT核心启动子区域的突变在30-60%的HCC患者中频繁出现。TERT主要负责激活端粒酶和防止端粒缩短。端粒酶激活是HCC发生的关键事件，在90%以上的HCC中被观察到。端粒酶激活常见的机制是TERT启动子突变，通过创造一个新的结合位点（TTCCGG），使ETS转录因子得以结合并激活TERT表达，从而激活端粒酶并维持HCC进展过程中的端粒长度。虽然人类癌症中存在两个热点TERT启动子突变（G228A位于-124 bp处，G250A位于-146 bp上游的翻译起始位点），但G228A主要发生在HCC中。
临床上，TERT启动子突变与多种人类癌症的不良临床结局有关，包括肝细胞癌。到目前为止，近期研究揭示，GABPB1L和TRIM28可能成为胶质母细胞瘤和膀胱癌中TERT启动子突变阳性患者的治疗靶点。然而，针对肝细胞癌中TERT启动子突变的治疗策略和药物开发仍处于空白状态。
研究进展
2019年，研究人员通过收集31个公开的肝癌细胞系和生成50个中国患者来源模型建立了肝癌模型库（LIMORE）。此外，该团队在所有81个细胞模型中使用了90种抗癌药物，对药物进行了多样化的响应。基于该数据库，研究人员对筛选出针对具有TERT启动子突变的HCC细胞的潜在药物进行了以下分析。根据细胞对90种临床药物的活性区域，将细胞分为三个簇：耐药细胞（n=16）、未分类细胞（n=46）和敏感细胞（n=19）。随后，研究人员选择了这24个细胞进行进一步分析。将TERT WT与TERT Mut的IC50比进行排名，结果PLK1抑制剂BI2536名列第一。然后，研究人员扩大了样本，并确认TERT Mut细胞对BI2536的敏感性高于TERT WT细胞。
为了进一步验证这一结果，研究人员在13个具有不同组织学和遗传背景的细胞系中进行了BI2536治疗后的细胞存活性检测，其中包括两个正常肝细胞（THLE2和THLE3）、五个具有野生型TERT（MHCC-97H、Huh1、SK-HEP-1、SNU761和PLC/PRC/5）的HCC细胞以及六个具有突变型TERT（HLF、SNU8此外，BI2536和NMS-P937显著抑制了携带G228A突变的Huh7异种移植瘤的生长，但对携带野生型TERT启动子的SK-HEP-1异种移植瘤的生长影响不大。总之，这些结果表明，PLK1抑制剂可选择性地抑制携带TERT启动子突变的HCC细胞的生长。
PLK1抑制剂可选择性地抑制TERT启动子突变肝癌细胞的生长
研究结论
总之，本研究结果表明，通过Smad3，基因或药物PLK1抑制剂可选择性地诱导TERT表达下调、细胞周期阻滞和HCC细胞中携带TERT启动子突变的细胞凋亡。本研究结果鼓励在TERT突变型HCC患者中进行PLK1抑制剂单药或与Smad3抑制剂联合治疗的临床试验。
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