靶向抑制！复旦大学研究团队发现癌症新治疗策略
5月22日，复旦大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上在线发表题为“PARP1-DOT1L transcription axis drives acquired resistance to PARP inhibitor in ovarian cancer”的研究论文，研究结果表明，DOT1L是OC患者的独立预后标志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴被确定为抗PARPi的关键因素。靶向抑制DOT1L是一种很有前景的治疗策略，可增强OC患者的PARPi治疗结果。
研究背景
卵巢癌（OC）是全球致死率较高的妇科恶性肿瘤，占女性癌症总数的4%。晚期OC患者的传统治疗标准是细胞减灭手术，联合铂类和紫杉醇类新辅助或辅助化疗。尽管手术和化疗取得了进展，但晚期OC患者的5年生存率仍为35%-40%，这主要是由于顺铂耐药的发展。
近期，包括奥拉帕尼和尼拉帕尼在内的PARP抑制剂（PARPi）已被批准用于一线化疗后晚期卵巢癌的维持治疗。尽管PARPi维持治疗显著延长了卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），但越来越多的患者对PARPi产生原发性或获得性耐药，限制了其长期疗效。 因此，有必要研究PARPi耐药的机制，发现PARPi耐药OC的新型联合疗法，以提高患者生存率。
表观遗传过程可以介导对靶向治疗的耐药性，并代表新的治疗靶点，特别是在缺乏明确耐药性遗传机制的肿瘤中。因此，表观遗传调节因子已成为癌症治疗的潜在靶点，FDA已经批准或正在进行一些药物临床试验，包括DOT1L/KMT4抑制剂。DOT1L是一种非SET结构域甲基转移酶，可催化H3K79甲基化，并参与DNA修复、转录和重组。在白血病和实体瘤中，DOT1L已被证明具有肿瘤启动子的细胞功能。值得注意的是，DOT1L高表达，在多种癌症的恶性进展中起着至关重要的作用，包括OC。 因此，DOT1L是一个很有前景的药物靶点。
研究发现
在目前的研究中，研究人员发现DOT1L是通过在OC细胞及其OlaR对应物中进行的RNA-seq进行PARPi抗性的有希望的候选靶标之一。通过临床病理学和生存分析，以及OC细胞的体外研究，研究人员证明了DOT1L与PARPi耐药性发展的联系，并进一步阐明了PARPi耐药性的潜在分子机制。此外，研究人员研究了PARPi耐药性OC的潜在治疗策略，并证明DOT1L的遗传和药理学抑制可用于克服PARPi耐药性。这表明DOT1L可能是一种有价值的新型治疗剂，可以对抗PARPi耐药卵巢癌。
研究结论
综上所述，研究结果表明，DOT1L是OC患者的独立预后标志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴被确定为抗PARPi的关键因素。靶向抑制DOT1L是一种很有前景的治疗策略，可增强OC患者的PARPi治疗结果。
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