中山大学发现鼻咽癌创新免疫治疗策略
5月30日，中山大学邓务国、谢方云、陈淼共同通讯在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“FLI1 promotes IFN-γ-induced kynurenine production to impair anti-tumor immunity”的研究论文，研究人员已经破译了免疫耐受的肿瘤内在机制，其中FLI1促进IFN-γ诱导的Kyn产生，从而损害T细胞介导的抗肿瘤免疫。基于这些发现，选择性靶向肿瘤FLI1活性成为癌症免疫治疗中一种很有前景的辅助策略。
研究背景
鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽黏膜的异质性上皮肿瘤，主要表现于东亚和东南亚。NPC的特点是与EB病毒（EBV）感染有关，其特征是肿瘤病灶内和周围广泛的免疫细胞浸润，鼻咽癌揭示了一种潜在的治疗前景，其中免疫检查点阻断（ICB）疗法，如抗PD-1药物，可能提供显著的治疗前景。然而，EBV相关鼻咽癌的复杂生物学带来了挑战，因为这些肿瘤经常利用宿主免疫机制来构建免疫抑制性TME，从而阻碍免疫疗法的疗效。这种免疫逃避表现为反应率降低，凸显了迫切需要创新策略来减轻鼻咽癌对TME的有害影响。
CD8+细胞毒性T细胞是抗癌免疫反应中强大的效应子，是当代许多成功的癌症免疫疗法的基础。然而，一个经常观察到的复杂现象是肿瘤细胞对细胞毒性T细胞的教育，导致其功能丧失。先前对鼻咽癌标本的免疫组织化学（IHC）研究阐明了在鼻咽癌背景下对这一过程的见解。这些研究揭示了某些免疫检查点的上调，随后诱导细胞毒性T细胞的疲惫和无能状态，从而保护肿瘤细胞免受T细胞介导的破坏。鼻咽癌的这种独特特征可能是理解免疫治疗失败机制的关键。因此，对这些过程进行严格而深入的探索可以为减轻肿瘤的适应性免疫耐药性提供重要的见解。
研究发现
肿瘤细胞经常表现出转录因子的异常活性，使它们能够培养免疫学上的“冷”TME，从而破坏免疫介导的清除，从而获得生存和生长优势。这一独特的方面为肿瘤干预提供了一类独特的药物靶点，其方法被认为是直接和有前景的。事实上，旨在靶向转录因子的当代癌症疗法已经通过临床研究被设计并验证为有效。因此，旨在调节转录因子活性的干预措施成为增强细胞毒性T细胞功能的潜在策略。
在研究背景下，研究人员将FLI1确定为一种关键转录因子，它通过肿瘤细胞中的CBP/STAT1-IDO1轴调节IFN-γ诱导的犬尿氨酸（Kyn）合成。在功能上，肿瘤来源的Kyn介导CD8+ T细胞耗竭和调节性T细胞（Treg）分化。重要的是，研究表明，YK-4-279是一种起初为尤文肉瘤开发的药理学药物，可以逆转FLI1介导的T细胞免疫抑制。此外，它协同增强了抗PD-1疗法在抑制肿瘤生长方面的作用，从而为鼻咽癌引入了潜在的治疗策略。
研究结论
综上所述，研究人员已经破译了免疫耐受的肿瘤内在机制，其中FLI1促进IFN-γ诱导的Kyn产生，从而损害T细胞介导的抗肿瘤免疫。基于这些发现，选择性靶向肿瘤FLI1活性成为癌症免疫治疗中一种很有前景的辅助策略。
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