6月19日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response”，本研究提出了一种有前途的治疗方法，即联合昔洛舍平和UK-5099激活ISR，显著抑制NSCLC的生长和增殖。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球常见的癌症之一，具有高发病率和死亡率。由于其异质性和侵袭性，NSCLC通常在晚期被诊断出来，这导致其生存率极低。由于对传统疗法的抵抗和高复发率，NSCLC带来了各种挑战。这种日益流行的趋势以及随之而来的医疗负担凸显了迫切需要更有效的治疗策略。
整合应激反应（ISR）是一种细胞防御机制，在应对多种应激条件（如氧化应激、内质网应激、营养缺乏或毒性损伤）时被激活，旨在通过减少蛋白质合成和增强应激修复途径来恢复细胞稳态。然而，过度应激也可能导致细胞凋亡。由于其对细胞生存和细胞死亡的双向影响，ISR已成为治疗多种癌症的潜在治疗靶点，并因此备受关注。例如，ONC201/TIC10通过激活ATF4激活ISR，导致实体瘤细胞死亡，并对广泛的肿瘤显示出抗增殖作用。研究表明，如吲哚瑞林-3'-单氧化物、GSK2606414和特拉唑嗪等化合物可以通过抑制ISR来促进癌细胞死亡。这表明靶向ISR可能是治疗NSCLC的一种新型策略。
昔洛舍平和UK-5099已经成为癌症研究中感兴趣的化合物。昔洛舍平因其靶向单羧酸转运体1（MCT1）和单羧酸转运体4（MCT4）而为人所知，它在破坏癌细胞代谢方面显示出了潜力。它在调节沃伯格效应方面的作用，使其成为癌症治疗中具有潜力的治疗方法。UK-5099起初被认为是线粒体丙酮酸载体（MPC）的抑制剂，它改变了癌细胞的代谢状态，从而诱导应激反应。先前的研究强调了这些化合物在诱导癌细胞毒性方面的潜力，表明它们在靶向癌细胞代谢和克服耐药方面的应用。它们独特的机制为癌症治疗提供了一种新的视角，特别是在肺癌等代谢在癌症中起关键作用的癌症中。
研究进展
体外实验证明昔洛舍平与UK-5099在抑制NSCLC细胞增殖方面具有协同作用。首先，研究人员使用CCK-8法测定昔洛舍平和UK-5099对H661和PC-9细胞系的亚细胞毒浓度。如图1A中的IC50值所示，观察到的抗增殖作用是浓度依赖性的。研究人员采用SynergyFinder软件中的ZIP药物协同作用模型，通过精细化浓度梯度分析进一步研究这些药物的协同作用。该分析显示，H661细胞的平均和至大药物相互作用贡献分别为11.31%和16.97%，PC-9细胞的平均和至大药物相互作用贡献分别为12.73%和19.04%，见图1B。值得注意的是，这些ZIP协同得分超过10%的阈值，突出了药物联合的有效协同影响。CCK-8实验结果进一步证实昔洛舍平 (5 μM)和UK-5099 (20 μM)降低细胞活力的有效性，表明随着时间的推移，细胞活力显著降低。集落形成实验显示，两种细胞系的克隆生长都明显减少，证实了H661和PC-9细胞的集落形成能力受到抑制。此外，EdU染色实验提供了细胞增殖减少的目视确认。这些体外结果一致表明昔洛舍平和UK-5099显著阻碍NSCLC细胞的增殖，为潜在的治疗策略提供了有希望的见解。
图1：昔洛舍平与UK-5099的组合在体外显示出对NSCLC细胞增殖的协同抑制作用
研究结论
总之，本研究结果表明，昔洛舍平与UK-5099的联合治疗在NSCLC中显示出显著的抗肿瘤活性。此外，研究人员揭示了抗肿瘤作用的机制是通过氧化应激和代谢紊乱来持续激活ISR。昔洛舍平与UK-5099的联合治疗可能为NSCLC的治疗提供新的见解。
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