复旦大学郭坤团队发现克服肝癌耐药新靶点
7月5日，复旦大学郭坤教授团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“BNIP3-mediated mitophagy boosts the competitive growth of Lenvatinib-resistant cells via energy metabolism reprogramming in HCC”的研究论文，本研究中，通过重编程能量代谢，构建的仑伐替尼耐药性肝细胞癌（HCC）细胞在竞争性生长方面明显优于敏感细胞。机制上，仑伐替尼耐药性HCC细胞中BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）介导的线粒体自噬通过将能量生产从线粒体氧化磷酸化转移至糖酵解，从而促进糖酵解流，并通过调节AMP-激活蛋白激酶（AMPK）-己糖激酶2（ENO2）信号通路，持续维持仑伐替尼耐药性HCC细胞对敏感HCC细胞的竞争优势。值得注意的是，BNIP3抑制显著增强了仑伐替尼在HCC中的抗肿瘤作用。本研究强调了BNIP3-AMPK-ENO2信号通路在通过调节能量代谢重编程来维持仑伐替尼耐药性HCC细胞的竞争结果方面的重要作用；同时，这项研究将BNIP3确定为克服HCC药物耐药性的有前途的靶点。
研究背景
肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）是全球第四大癌症相关死亡原因，其发病率在全球范围内持续上升。目前，手术治疗是早期HCC患者实现长期生存的主要策略。然而，由于HCC缺乏典型的临床症状且进展迅速，超过70%的患者在确诊时已为晚期HCC。作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的晚期不可切除HCC的一线靶向药物，索拉非尼和仑伐替尼显示出良好的疗效；然而，不可避免的不良反应和低客观缓解率表明，药物抵抗已成为晚期HCC治疗的主要障碍。尽管在耐药逆转策略方面取得了进展，但仍有许多未解决的问题和挑战。
众所周知，肿瘤异质性被广泛认为是肿瘤能够克服进化压力的特征，在肿瘤耐药性的发展中起着关键作用。近期的一些证据表明，细胞竞争是多细胞生物中一个重要的选择和质量控制机制，它促进了肿瘤的表型异质性。带有Apc、Kras或PIK3CA突变的肠道干细胞（ISCs）作为超级竞争者，通过形成有利于隐窝定居的有利微环境，积极竞争并清除正常ISCs，终导致结直肠癌的发生。值得注意的是，带有MYC突变的细胞已被证明可以通过增加乳酸的可用性，导致相邻的正常细胞发生凋亡，这与耐药细胞的代谢特征相一致。因此，迫切需要了解细胞竞争如何促进耐药性的发展，并利用这一知识来靶向由细胞竞争驱动的肿瘤耐药性。
细胞竞争驱动耐药新见解
近期的研究表明，激活糖酵解或能量代谢差异是驱动细胞竞争所必需的。值得注意的是，转录组分析显示，在肝癌细胞竞争场景中，耐药细胞具有较高的糖酵解活性，但减弱的氧化磷酸化水平以及减少的线粒体质量；然而，敏感细胞具有相反的代谢特征。重要的是，包括高葡萄糖摄取和乳酸分泌、高表达糖酵解相关关键酶、氧化磷酸化限速酶低表达、线粒体膜电位降低和线粒体质量减少在内的体外实验结果（CCHuh7R耐药细胞）再次证实了上述表型；此外，低葡萄糖处理导致耐药HCC细胞（CCHuh7R）的葡萄糖摄取减少和竞争优势减弱，这表明葡萄糖供应也影响胜者的糖酵解和细胞竞争；相反，氧化磷酸化激动剂钙三醇对葡萄糖摄取没有显著影响，但通过促进对手的死亡显著加剧了细胞竞争。这些结果表明，仑伐替尼耐药HCC细胞（CCHuh7R）和敏感HCC细胞（CCHuh7m）之间存在代谢差异，终导致它们在竞争适应性方面存在差异。
HCC中仑伐替尼耐药细胞(胜利者)和仑伐替尼敏感细胞(失败者)之间的细胞竞争机制
小结展望
综上，本研究发现，线粒体自噬可以通过BNIP3-AMPK-ENO2信号通路显著促进能量生产从线粒体氧化磷酸化向糖酵解的转变，从而维持对仑伐替尼耐药的HCC细胞的生长，并在细胞竞争情景下通过牺牲敏感细胞导致HCC的发生。然而，基于多药联合治疗在临床上的普遍性，在未来的临床研究中需要验证BNIP3-AMPK-ENO2轴在HCC中的作用机制，以明确细胞竞争与仑伐替尼耐药性之间的联系。
众所周知，由能量代谢重编程驱动的细胞竞争参与了肿瘤的发生和发展，越来越多的证据表明，代谢转移-有丝分裂在促进耐药和各种恶性行为中起着关键作用，所获得的知识将为理解细胞竞争作为肿瘤异质性的重要因素提供基础，有望成为潜在的治疗生物物理特性。靶向与有丝自噬相关的BNIP3可能是克服HCC甚至其他多种肿瘤耐药的有希望的策略。
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