协和医学院易俊林团队揭示中国鼻咽癌治愈的突破性研究
2024年7月19日，中国医学科学院协和医学院附属肿瘤医院易俊林团队在期刊《The Lancet Regional Health – Western Pacific》上发表了题为“Evidence of being cured for nasopharyngeal carcinoma: results of a multicenter patient-based study in China”的研究论文。团队的研究结果，强调了鼻咽癌统计学治愈的有效性，并揭示了当代治疗背景下，治愈的各种可能性。
研究背景
鼻咽癌 （NPC） 是全球范围内一种相对罕见的癌症，主要在东亚和东南亚流行。鼻咽癌的显著异质性，导致同期患者预后不同。由于治疗的进步、毒性的更好处理和更合理的筛查计划，鼻咽癌患者的生存率有所提高。
然而，晚期或高危疾病患者的生存结局，没有显著改善，仍然不利。在团队之前关于鼻咽癌患者生存概率的研究中，发现放疗后风险依赖性增加。在治疗后的前4年，死亡率和进展的年发生率，分别达到5.5%和10.7%的峰值，此后有所下降。鉴于这些长期趋势，有必要考虑将鼻咽癌，归类为当代治疗策略的可治愈疾病。
尽管在流行病学的个体水平上确定治愈方法存在挑战，但在人群水平上，当患病队列的死亡率（危险）率恢复到与年龄、性别和诊断年份相匹配的一般人群的预期水平时，接受特定治疗的患者，被认为是治愈的。从分析的角度来看，当归因于原发疾病或继发性并发症的预期死亡率（危险）率等于零时，即可实现统计治愈，从而导致相对生存期 （RS） 曲线趋于稳定。
治愈模型代表了一种特殊类型的生存分析模型，非常适合量化长期生存。通过使用这个概念模型，结肠癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤的可治愈性，已被证实。相反，弥漫性大B细胞淋巴瘤和乳腺癌，可能缺乏内在的治愈潜力。然而，鼻咽癌的可治愈性和治愈概率，在当代治疗方式的框架内，仍未得到探索。
团队旨在通过使用来自多个代表性三级中心的鼻咽癌患者的广泛队列数据，来确定鼻咽癌的治愈概率，包括华北、中部、西南和华南的鼻咽癌流行和非流行地区。本研究在两种情况下，对统计治愈进行了建模（一种使用死亡作为未治愈事件，另一种使用进展和死亡作为未治愈事件）。由于总体死亡是未治愈的事件，当患者与普通人群具有相同的生存可能性时，无论肿瘤进展如何，治愈就会发生。当进展为未治愈事件时，当患者与普通人群具有同等的生存可能性而没有肿瘤进展时，就会发生治愈。一般人群被定义为没有鼻咽癌的个体，其年龄、性别和诊断年份相匹配。
研究进展
患者特征和生存结果
大多数患者，年龄在30至59岁之间，占总人口的75%以上。大多数肿瘤为局部晚期疾病（85.6%）。约半数患者接受同步放化疗（CCRT）（44.9%），约1/4患者接受引入化疗（IC），然后接受CCRT（IC+CCRT，25.2%）或单独IMRT（21.1%）。此外，不到5%的患者接受IC后IMRT（IC + IMRT）、CCRT后辅助化疗（CCRT + AC）、IC+CCRT+AC、IMRT+AC或IC+IMRT+AC。在77个月的中位随访期间（范围为6-204），1,548例（24.5%）患者出现肿瘤进展，1,006例（15.9%）死亡。5年和10年的OS率，分别为82.7%和73.3%；相应的PFS率，分别为74.6%和66.1%。
相对生存期
以死亡为未治愈事件，所有入组患者在5年和10年的RS率，分别为87.6% [95% 置信区间 （CI），86.4%-88.7%] 和84.2%（95% CI，82.0%-86.4%）。以进展为未治愈事件，所有入组患者在5年和10年的RS率，分别为79.0%（95% CI：77.7%-80.2%）和75.9%（95% CI：73.8%-78.0%）。在整个队列的10年随访中，RS 曲线趋于稳定，并且在大多数风险分层亚群中，趋于稳定，表明了鼻咽癌治愈的统计学可行性。
以死亡为未治愈事件，整个队列的较大超额风险率，在第二年内达到3.5%，随后持续下降。以进展为未治愈事件，整个队列的较大超额风险率，在第一年内达到 8.8%，此后逐渐下降，直到接近零。
按预后因素预测的相对生存期（RS）曲线。以死亡为未治愈事件，使用混合模型按 （a） 年龄、（b） 性别、（c） ECOG 评分、（d） T 分期、（e） N 分期、（f） 临床分期、（g） EBV DNA 载量和 （h） LDH 计算 RS。以进展为未治愈事件，使用非混合模型按 （i） 年龄、（j） 性别、（k） ECOG 评分、（l） T 分期、（m） N 分期、（n） 临床分期、（o） EBV DNA 载量和 （p） LDH 计算 RS。EBV，EB病毒;ECOG，东部肿瘤合作组；LDH，乳酸脱氢酶；RS， 相对生存期。
固化分数
治愈模型在整个队列及其子集中，实现了对鼻咽癌的收敛和极好的拟合。以死亡为未治愈事件，治愈模型表明，鼻咽癌患者达到与一般人群相当的预期寿命的可能性为78.1%（95%CI，75.3%–80.6%）。当进展为未治愈事件时，患者获得与一般人群相当的预期寿命而无进展的可能性降至72.4%（95%CI，70.7%–74.1%）。对于个体来说，治愈的概率，是有条件的和时间依赖性的。治疗后存活2年的患者，被认为治愈的概率为82%（死亡为未治愈事件）。因此，为了达到95%的治愈概率（死亡是未治愈的事件），患者所需的生存时间为7.1年。同样，治疗后2年无肿瘤进展存活的患者，被认为治愈的概率为84.9%（进展为未治愈事件）。因此，达到95%治愈概率，所需的生存时间为 4.7 年，进展为未治愈事件。
治愈分数和预后因素
以死亡为未治愈事件，单因素分析显示，治愈概率的重要决定因素，包括年龄、ECOG评分、TNM分期、EBV DNA拷贝数和LDH（均Ps < 0.05）。当使用进展作为未治愈事件时，观察到相同的结果。对于18-69岁的患者，治愈分数相对较高且稳定；而对于70岁以上的患者，未达到治愈率。总体而言，从30岁开始，年龄增长与治愈概率呈负相关，这可能是由于鼻咽癌相关死亡率的超额风险增加。
对于EBV DNA拷贝<2000、2000-20,000和>20,000拷贝/mL的患者，无论肿瘤进展如何，获得与普通人群相同的预期寿命的可能性，分别为78.3%、77.6%和73.1%。在这三类中，达到与普通人群相同的预期寿命而不发生肿瘤进展的相应概率，分别为73.5%、71.8%和63.9%。
鼻咽癌风险特征治愈分数单因素分析。
研究结论
患者更感兴趣的，是被告知他们是否以及何时，可以考虑从鼻咽癌中治愈，而不是简单地提供存活率。这项大规模的综合研究确定，尽管鼻咽癌存在显著异质性，但无论治疗前特征如何，治愈概念仍然有效和可靠。在应用当前治疗方式的背景下，在大多数风险分层的鼻咽癌患者亚组中，实现了治愈。由于死亡和进展为未治愈事件，鼻咽癌患者治愈的概率分别为78.1%和74.1%。治愈概率与临床危险因素相关，包括年龄、ECOG评分、TNM分期、EBV DNA拷贝和LDH。对于个体患者，治愈概率为95%的生存时间为7.1年和4.7年，死亡和进展分别为未治愈事件。这些结果，有助于加强与鼻咽癌相关的临床管理、患者咨询和临床试验设计。
据团队所知，这项研究是一个利用治愈模型，定量评估接受现代治疗方式的鼻咽癌患者治愈概率的研究。传统的生存分析，假设所有患者的疾病相关死亡风险，持续存在。相比之下，治愈模型通过将患者分为治愈组和未治愈组，更清楚地揭示了患者的异质性。
在肿瘤学研究中，治愈模型为研究患者预后，提供了一条有趣的途径，因为它们有助于确定个体是否以及何时，可以被视为治愈癌症。
与以往的研究相比，本研究的优势，在于来自4个具有代表性的三级中心的大量患者样本，包括华北、华中、西南和华南的鼻咽癌流行区和非流行区。此外，团队详细、系统地收集高质量数据，随访期长，为鼻咽癌患者的生存趋势，提供了全面可靠的分析结果。与具有严格纳入标准的临床试验相比，本研究获得的数据，更有可能提供适用于典型护理模式的一般非选择性鼻咽癌患者的真实世界预后估计。这项研究的另一个特点，是使用包含人口生存和背景死亡率的RS数据，而不是依赖于确切死因的记录，使其适合评估长期生存趋势。
团队的分析显示，在普通人群中，鼻咽癌患者达到与非鼻咽癌患者相同的预期寿命的可能性，达到78.1%。鼻咽癌患者存活且无肿瘤进展的可能性，与一般人群相同，为72.4%。这些数据表明，鼻咽癌治疗后，治愈的可能性很高。
长期存活，何时能转化为鼻咽癌的治愈？考虑到鼻咽癌的良好治疗结果，这个时间很大程度上，取决于长期生存者/无进展患者的生存时间。在个体水平上，治愈概率是有条件的，并且随着生存时间的流逝而增加。团队的研究结果表明，尽管鼻咽癌患者在起初几年观察到积极进展，但超过5年的复发很少见。
患者何时被认为治愈，是随访期间的另一个重要问题。治愈时间定义为总体超额风险率达到零的时间，由未治愈的患者决定。以死亡和进展为未治愈事件，治愈时间分别约为8.9年和6.8年。在这些时间间隔之后，仍然存活且没有进展的患者，可以被认为在统计学上治愈，确定性为95%。考虑到10年以上进展/死亡的低风险，对于预后良好的患者，停止全身监测，可能是合理的。
总之，团队的研究结果，强调了鼻咽癌统计学治愈的有效性，并揭示了当代治疗背景下，治愈的各种可能性。本研究的估计，包括鼻咽癌患者的预期寿命与一般人群相当的概率，以及与一般人群相比，预期寿命相同而没有进展的概率。治愈的概率，随着生存时间的延长而增加。本研究的临床意义，在于做出明智的治疗后决策，并为患者治疗成功提供可能。
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