复旦大学合作发文：发现肝癌治疗新策略
8月2日，复旦大学与南通大学研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Anlotinib potentiates anti-PD1 immunotherapy via transferrin receptor-dependent CD8+ T-cell infiltration in hepatocellular carcinoma”，本项研究中，研究人员发现在临床前模型中，安罗替尼联合抗PD-1抗体增强了抗HCC的免疫应答。安罗替尼通过VEGFR2/AKT/HIF-1α信号轴显著抑制转铁蛋白受体(TFRC)的表达。肿瘤微环境中的CD8+ t细胞浸润与TFRC的低表达相关。安罗替尼还增加了趋化因子CXCL14的水平，CXCL14对于吸引CD8+ T细胞至关重要。CXCL14作为TFRC的下游效应因子，在TFRC沉默后表达升高。重要的是，在HCC患者中，TFRC低表达还与更好的预后、对联合治疗的敏感性增强以及对抗PD-1治疗的良好反应相关。综上，本研究结果强调了安罗替尼通过靶向TFRC和增强cxcl14介导的CD8+ t细胞浸润来增强抗PD-1免疫治疗肝癌的疗效的潜力。本研究有助于开发新的HCC治疗策略，强调了精准医学在肿瘤学中的作用。
研究背景
免疫检查点阻断疗法（ICB）的进步已经改变了治疗多种癌症的临床策略，尤其是肝细胞癌（HCC）。然而，HCC对PD-1/PD-L1抗体的整体响应率仍不令人满意（帕博利珠单抗，18.3%；纳武利尤单抗，15.0%；卡瑞利珠单抗，14.7%），而且由于原发性或继发性ICB耐药，很少有患者能够完全缓解。因此，探索新型联合治疗方案至关重要。
近期的研究表明，同时使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗PD-1抗体可以增强肿瘤抑制的协同作用。多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在多种癌症类型中显示出广泛的抗肿瘤效果。它主要靶向血管内皮生长因子受体、纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）等。通过抑制这些受体，安罗替尼破坏了肿瘤血管生成，这是肿瘤生长和转移的关键。安罗替尼促进了血管的正常化，增强了免疫细胞的进入，从而改变了肿瘤微环境（TME）。来自临床试验的新研究表明，将安罗替尼与辛替利马联合使用可能是患有晚期宫颈癌患者有效的二线或后续治疗选择。初步的阶段研究还显示，安罗替尼与抗PD-1疗法的协同作用可以产生增强的治疗效果。这些证据表明，安罗替尼与抗PD-1抗体联合使用可能导致协同的肿瘤抑制作用。然而，抗PD-1疗法在HCC中增强疗效的潜在机制尚未充分阐明。
安罗替尼在体外和体内均可增强PD-1阻断剂的抗肿瘤活性
为了评估抗PD-1治疗单独或与安罗替尼联合的体内疗效，研究人员使用3D微流控装置建立了HCC PDOTs的短期培养模型。通过免疫荧光显微镜和流式细胞术进一步确认PDOTs中的免疫细胞。研究人员将24例HCC患者的PDOTs在3D微流控装置的中央通道中用胶原蛋白培养，然后用安罗替尼和/或抗PD-1抗体（信迪利单抗）进行治疗。安罗替尼与抗PD-1抗体的协同作用显著增强了肿瘤抑制作用，超过了单独使用安罗替尼或抗PD-1治疗的效果。为了进一步阐明联合疗法所产生的抗肿瘤作用是协同还是相加的，研究人员使用了公认的联合药物指数（CDI）方法来评估药物相互作用。本研究结果显示，安罗替尼组的平均活性率为74.98%，抗PD1组为75.87%，联合治疗组为56.09%，CDI为0.98。数据表明存在协同作用，从而验证了本联合疗法所提供的显著协同增强效果。
安罗替尼在体外和体内均可增强PD-1阻断剂的抗肿瘤活性
研究人员随后在肝癌小鼠模型中评估了联合治疗的疗效。虽然单独使用安罗替尼和抗PD-1抗体均可显著减少肝癌模型中的肿瘤生长，但联合疗法显示出更强的抗肿瘤作用，这可通过测量肿瘤体积和重量来证实。具体来说，安罗替尼组的平均肿瘤体积仅为对照组的40.23%，抗PD-1组为46.26%，而联合治疗组的肿瘤体积显著减少至16.55%。这些结果强调了联合治疗在体内的协同效应。
在治疗结束后，研究人员收集肿瘤标本用于进一步研究。与对照组相比，安罗替尼和抗PD-1单药治疗组的肿瘤坏死均增加，但在两个模型中，联合治疗组的肿瘤坏死明显。此外，TUNEL染色显示，与对照组相比，两个单药治疗组的凋亡细胞显著增加。联合治疗组TUNEL阳性细胞百分比较高，提示联合治疗在诱导肿瘤细胞凋亡方面具有协同作用，而且在任何治疗队列中均无明显毒性。总之，本研究结果表明安罗替尼可以放大PD-1阻断的抗肿瘤作用。这与安罗替尼和派安普利单抗联合治疗的Ib/II期临床试验结果一致，该试验在晚期HCC患者中显示出可耐受的毒性和有前景的临床疗效。
研究小结
综上所述，本研究表明，安罗替尼联合抗PD-1免疫治疗是一种有前景的晚期HCC患者的治疗策略，为未来的临床试验提供了理论基础和临床前数据支持。机制上，安罗替尼通过抑制VEGFR2-AKT-HIF轴抑制TFRC的表达，进而增强CXCL14的分泌，招募肿瘤浸润的CD8+ T细胞，尤其是PD-1+CD8+ T细胞，从而增强抗PD-1治疗的抗肿瘤疗效。另外，TFRC可能是一个潜在的生物标志物，用于预测肿瘤对抗PD-1治疗的反应和肝癌患者的总生存期。
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