浙江中医药大学合作发文：预防和治疗肾病患者的潜在途径
8月5日，浙江中医药大学与澳门科技大学研究人员合作共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“Targeting Lactobacillus johnsonii to reverse chronic kidney disease”，本研究中，研究人员通过对480名参与者的微生物组学研究，发现了与CKD进展患者相关的延伸分类链杆菌-乳杆菌-乳杆菌科-乳杆菌-约氏乳杆菌，这些杆菌的丰度与临床肾脏标志物强相关。在腺嘌呤诱导的CKD大鼠中，随着CKD的进展，约翰逊氏菌丰度降低，通过补充约氏乳杆菌可改善肾脏病变。进一步研究数据表明，约翰逊氏菌治疗通过增加血清IAld水平来抑制AHR信号，从而减轻肾脏损伤。综上所述，靶向约氏乳杆菌可能逆转CKD患者。本研究提供了对微生物产生的色氨酸代谢如何影响宿主疾病的更深入的理解，并发现了CKD患者预防和治疗的潜在途径。
背景知识
慢性肾脏病(CKD)是一种患病率和病死率高的全球性进展性难治性疾病，广泛影响15 ~ 20%的成年人，尤其是合并高血压和糖尿病的患者。许多患者终进展为终末期肾病，需要透析或肾移植。无论何种病因，肾纤维化都是CKD进展的终结局和共同病理特征。越来越多的证据表明，与进行性肾纤维化相关的因素包括经典危险因素、微血管损伤、与肾素-血管紧张素系统过度激活、芳香烃受体(AHR)、Wnt/β-catenin和转化生长因子β/Smad信号通路相关的炎症和代谢改变，以及内源性代谢物紊乱和微生物菌群失调。尽管CKD及其并发症与饮食、烟草使用、肥胖、高血压、衰老和糖尿病相关，但这些经典的危险因素并不能完全解释肾脏疾病的临床结局。随着高通量代谢组学技术的发展，在CKD患者中发现了大量已知的和新的宿主产生的代谢物，如硫酸吲哚酚、对甲酚葡萄糖醛酸苷和对甲酚硫酸酯。内源性代谢物尤其是尿毒症毒素的滞留是CKD及其并发症的重要特征之一。在过去20年中，几篇开创性综述显示了多种宿主产生的尿毒症毒素可导致CKD。近年来，宏基因组学技术研究发现CKD患者体内存在菌群失调，提示菌群失调及菌源性代谢物紊乱对CKD患者有重要影响。
代谢调节是肠道菌群的主要生理功能。微生物产生的代谢产物被证明是宿主健康的重要因素。微生物菌群失调导致代谢物紊乱，参与了CKD的发生。CKD患者肠道菌群结构的显著改变伴随血清代谢物水平的紊乱，提示CKD患者存在肠道菌群代谢紊乱。几篇开创性综述强调，在CKD患者中，梭杆菌门(Fusobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)以及链球菌属(strecoccus)、埃希菌属(Escherichia_Shigella)和Desulfovibrio的丰度显著增加，而粪杆菌属(Faecalibacterium)、普雷沃菌属(Prevotella_9)和罗氏菌属(Roseburia)的丰度显著降低。终末期肾病患者的变形菌门(Proteobacteria)、梭杆菌属(Fusobacterium)和链球菌属(strevotella)丰度显著增加，而粪杆菌属(Faecalibacterium)、粪球菌属(Coprococcus)和普雷沃菌属(Prevotella)丰度显著降低，并伴有硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)和对甲酚硫酸酯(p- creyl sulfate)水平升高和短链脂肪酸水平降低。在各种肾脏疾病如糖尿病肾病和膜性肾病中也发现了微生物的失调。大量证据还表明，肠道微生物群的改变与接受血液透析、腹膜透析和肾移植患者的结局之间存在关键联系。因此，靶向菌群失调的治疗是CKD患者治疗管理的重要手段。
在CKD进展中，约氏乳杆菌丰度降低与肾功能下降呈正相关
与健康受试者相比，CKD 5期患者的乳杆菌丰度显著降低。进一步的研究结果显示，从健康对照到CKD早期(CKD1和CKD2)、中期(CKD3)到终末期(CKD4和CKD5)，乳杆菌丰度呈下降趋势。芽孢杆菌目和乳杆菌目丰度从CKD早期到中期再到终末期呈下降趋势。值得一提的是，乳杆菌科相对丰度的变化也显示出从健康对照到CKD早期到CKD终末期的下降趋势。与健康对照组相比，5期CKD患者体内约氏乳杆菌和反刍乳杆菌的丰度均显著降低。有趣的是，从健康对照到CKD早期到CKD终末期，约氏乳杆菌的丰度呈下降趋势。这些结果提示，约翰逊氏菌可能与肾功能直接相关。
CRF大鼠体内约氏乳杆菌丰度降低与肾功能下降呈正相关
接下来，研究人员确定了在腺嘌呤诱导的大鼠中，减少的约翰逊氏乳杆菌是否与肾功能下降相关。结果显示CRF大鼠的Simpson指数较对照组明显降低。此外，PCA和PCoA均表明CRF大鼠可以与健康对照组大鼠分离。
图1：腺嘌呤诱导的CRF大鼠中约氏乳杆菌丰度降低与肾功能下降正相关
研究表明，对照组和CRF大鼠均以厚壁菌门和拟杆菌门为主。而且，CRF大鼠体内约氏乳杆菌(L. johnsonii)、嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)、肠道乳杆菌(L. intestinal)、鼠肠道乳杆菌(L. murinus)、动物乳杆菌(L. animalis)和动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)的丰度显著降低，而啮齿动物粪杆菌(Faecalibaculum rodentiumin)丰度显著升高，表明发生改变的乳杆菌参与了CRF大鼠的发病。
研究人员通过41种显著改变的细菌将CRF大鼠与健康对照组大鼠完全分离。如图1f所示，细菌丰度与肌酐清除率(CCr)相关，表明过量的腺嘌呤对肠道菌群有关键影响。有趣的是，显著降低的乳酸杆菌和Ligilactobacillus丰度及其5种物种，包括L. johnsonii, L. acidophilus, L. intestinal, L. murinus和L. animalis与升高的血清肌酐，尿素和尿酸水平呈负相关。综上所述，这些结果表明，CRF大鼠体内约氏乳杆菌的耗竭与肾功能下降有关。
研究小结
总之，研究人员首先发现，在CKD中，约氏乳杆菌的减少与肾功能的下降呈正相关。而且，研究人员首次发现，在大鼠和CKD患者中，血清中IAld的减少与肾功能的下降呈正相关。本研究表明，约氏乳杆菌和IAld通过AHR信号通路减轻了肾脏损伤和纤维化。总之，补充约氏乳杆菌可通过增加IAld水平抑制AHR信号通路，从而预防肾纤维化。这项研究阐明了微生物产生的色氨酸代谢物如何影响宿主的疾病机制，并发现了CKD治疗的潜在途径。
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