郑州大学发文：结直肠癌干预的潜在生物标志物和治疗靶点
9月11日，郑州大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“CCDC113 promotes colorectal cancer tumorigenesis and metastasis via TGF-β signaling pathway”的研究论文，在这项研究中，研究人员发现CCDC113在结直肠癌中表达显著升高，CCDC113的高表达与结直肠癌患者的不良预后显著相关，CCDC113是结直肠癌肿瘤生成和转移所必需的。RNA-seq和TCGA数据库分析表明，CCDC113与TGF-β信号通路呈正相关。TGF-β信号通路抑制剂加仑塞替可以在体外和体内逆转由CCDC113过表达引起的结直肠癌细胞增殖和迁移能力增强。这些结果表明，CCDC113通过TGF-β信号通路促进结直肠癌的肿瘤生成和转移。总之，这是首次探索CCDC113在结直肠癌肿瘤生成和转移中的功能和机制，CCDC113可能成为结直肠癌干预的潜在生物标志物和治疗靶点。
背景知识
结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大原因，也是全球常见的癌症之一。虽然手术切除和免疫疗法在很大程度上缓解了CRC患者的临床症状并延长了生存期，但复发和转移仍然是CRC患者的主要死亡原因。三分之二的CRC患者会出现远处转移，肝脏是常见的CRC转移器官。基因突变和环境风险因素的累积是CRC的主要病因，癌基因在CRC的发生和发展中起着重要作用。CRC患者晚期转移的五年生存率仅为约14%，因此早期诊断是改善CRC患者生存效果的有效方法。特定的分子生物学标志物对于CRC的早期诊断和预后非常重要。因此，探索CRC肿瘤生成过程中的关键调节因子并发现特定的CRC生物标志物有助于阐明CRC的发病机制，终服务于CRC的临床诊断和治疗。
CCDC家族包含大约180个基因（从CCDC2到CCDC201），它们都具有高度保守的螺旋-环结构域。CCDC家族成员广泛参与重要的生物学功能，包括DNA识别、蛋白质支架、囊泡形成、纤毛运动和肿瘤生成及转移。CCDC113，也称为CFAP263，位于人类染色体16q21上。CCDC113被鉴定为中心体的组成部分，在纤毛节律调节中发挥作用。生物信息学分析显示，CCDC113与脑卒后的认知障碍（PSCI）和哮喘有关。CCDC113还被预测为早期肺癌诊断检测的生物标志物。然而，CCDC113在结直肠癌肿瘤生成和转移的调节中是否及如何发挥作用，目前仍知之甚少。
CCDC113 过表达促进 CRC 细胞体外增殖和迁移
为了进一步验证CCDC113在结直肠癌中的作用，研究人员构建了CCDC113过表达细胞系。CCK-8实验和克隆形成实验表明，CCDC113过表达显著促进了HCT116和RKO细胞的增殖能力。侵袭和迁移实验以及伤口愈合实验表明，CCDC113过表达显著促进了HCT116和RKO细胞的迁移能力。研究人员还检测了CCDC113过表达后的细胞凋亡率，发现CCDC113过表达后细胞凋亡率降低。另外，研究人员检测了CCDC113过表达细胞和对照细胞中CCDC113、MMP2（与癌细胞迁移和侵袭有关）、BAX和BCL2的表达。蛋白质免疫印迹实验显示，CCDC113过表达后MMP2的表达增加，证实其启动转移的功能。CCDC113过表达后，抗凋亡蛋白BCL2的表达显著增加，而促凋亡蛋白BAX的变化不明显，这与上述结果一致。相关性分析显示，CCDC113表达与上皮间质转化（EMT）呈正相关。研究人员还通过qRT-PCR验证了CCDC113表达与EMT相关基因之间的正相关性。总之，CCDC113过表达在体外促进结直肠癌的增殖和迁移。
CCDC113过表达促进CRC细胞体外增殖和迁移
CCDC113 过表达促进结直肠癌肿瘤生成和体内转移
为了在体内确认CCDC113在结直肠癌中的作用，研究人员建立了CCDC113过表达HCT116细胞的皮下异种移植肿瘤模型。研究人员将CCDC113过表达（oeCCDC113）和对照（oeVec）HCT116细胞皮下注射到BALB/c裸鼠体内27天。与oeVec组相比，oeCCDC113组的肿瘤体积和肿瘤重量明显增加。免疫组织化学染色显示，在皮下异种移植肿瘤模型中，与oeVec组相比，oeCCDC113组肿瘤组织中CCDC113和Ki67的表达明显增加。这些结果表明，CCDC113过表达细胞在体内具有更强的异种移植肿瘤形成能力。为了在体内确认CCDC113的转移能力，研究人员建立了CCDC113过表达细胞的尾静脉转移模型，将oeCCDC113 HCT116细胞和oeVec HCT116细胞注射到BALB/c裸鼠的尾静脉中28天。研究人员发现，与oeVec组相比，oeCCDC113组肝脏转移结节显著增加。HE染色证实，oeCCDC113组的肝脏转移结节多于oeVec组。此外，免疫组织化学染色显示，与oeVec组相比，在尾静脉转移模型中，oeCCDC113肝转移结节组织中的CCDC113和Ki67表达显著增加。这表明CCDC113过表达细胞具有更强的肝转移能力。总之，CCDC113过表达促进CRC的体内肿瘤发生和转移。
研究小结
综上所述，在本研究中，研究人员通过GEO CRC数据库的生物信息学分析发现CCDC113在CRC中高表达。CCDC113的高表达与结直肠癌患者的不良预后显著相关。CCDC113敲低显著抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移，而CCDC113过表达则具有相反的作用。在裸鼠皮下移植瘤模型和尾静脉转移模型中，CCDC113敲低可减弱肿瘤形成和肝转移。而CCDC113过表达促进肿瘤发生和肝转移。RNA-Seq和TCGA数据库分析表明CCDC113与TGF-β信号通路呈正相关。重要的是，抑制TGF-β信号通路可以消除CCDC113过表达在体外和体内的致癌作用。总之，这些发现揭示了CCDC113在结直肠癌发生和转移中的作用，这可能对结直肠癌的诊断和治疗具有重要的意义。
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