一年两针！「来那帕韦」有望革新HIV预防方案
近日，吉利德科学宣布了其评估一年给药两次的HIV-1衣壳抑制剂来那帕韦（lenacapavir）的第二个关键的3期临床试验（PURPOSE 2）中期分析结果：来那帕韦组的2180名受试者中，仅出现2例HIV感染，99.9%的受试者则未感染HIV。相较于背景HIV发生率（bHIV），来那帕韦降低了96%的HIV感染率；同时，一年给药两次的来那帕韦在HIV暴露前预防（PrEP）方面也展现出优于每日服用舒发泰®的效果。
此前，备受瞩目的PURPOSE 1研究已于今年7月在德国慕尼黑召开的第25届世界艾滋病大会上发表，该研究显示，一年给药两次的来那帕韦用于HIV预防在顺性别女性中展现出100%的有效性[1]。
北京协和医院感染内科主任李太生教授认为，长效注射药物来那帕韦是在HIV领域的一项重大科研突破，从PURPOSE 1和PURPOSE 2研究结果来看，一年给药两次的来那帕韦有潜力成为一种预防HIV感染的革新性方案。如果该方案在未来能够获批并广泛使用，将会推动HIV流行率进一步下降，这也意味着，人类终结艾滋病流行指日可待。
一年仅需两针，来那帕韦推动HIV预防迈入全新长效时代
HIV进入人体后，会侵入免疫细胞进行复制和繁殖，并同时破坏免疫系统。在这一侵入-复制过程中，包裹着病毒遗传物质的衣壳起到了关键作用。作为一种全新的长效HIV衣壳抑制剂，来那帕韦的独特之处在于，能够直接与HIV衣壳蛋白质亚基结合，调节衣壳的稳定性及（/或）传送等，从而阻止HIV进入人体细胞或抑制病毒生命周期的其他多个关键步骤。这种多阶段作用机制也使得来那帕韦有别于目前获批的其他抗反转录病毒药物，并与其他现有药物不存在已知的交叉耐药性。
PURPOSE 1是一项3期、双盲、随机研究，评估了皮下注射、一年给药两次的来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）药物的有效性和安全性。这项研究纳入了来自南非25个地方和乌干达3个地方超过5300名16-25岁顺性别女性和青春期女孩，通过与不同的预防性药物对比发现，使用来那帕韦作为PrEP方案的受试者没有发生一例HIV感染，HIV预防有效性达到100%1，同时在试验中，来那帕韦总体上耐受性良好，没有一位受试女性出现药物导致的显著或新的安全问题。
继PURPOSE 1后，PURPOSE 2是第二个证明一年给药两次的来那帕韦在HIV预防方面具有优越疗效的关键的3期试验。这项研究在全球88个地点开展，共纳入了超过3200名16岁及以上､与出生时生理性别为男性者发生性关系的顺性别男性､跨性别男性､跨性别女性和非二元性别者。研究结果显示，在2180名使用来那帕韦的受试者中，仅有出现2例HIV感染，99.9%的人未发生HIV感染。相较于bHIV，一年给药两次的来那帕韦降低了96%的相对感染风险；相较于每日口服舒发泰®，一年给药两次的来那帕韦提高了89%的预防有效性。李太生教授表示：“在我国的HIV新诊断病例中，男性占比远超女性。从PURPOSE 2的中期结果来看，一年给药两次的来那帕韦再次展现出对HIV预防显著的有效性，有望为更广泛的、亟需额外HIV预防方案的群体提供全新的PrEP方式。”
此外，由于独特的作用机制，来那帕韦在HIV治疗方面也为HIV感染者带来了更多的治疗选择和生存希望。2022年8月，来那帕韦首次在欧洲获批上市，随后同年12月被美国食品药品监督管理局批准上市，用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，治疗既往接受过多种治疗方案的多重耐药的HIV-1成人感染者，是目前全球首个也是唯一获批基于衣壳抑制剂的每年仅需给药两次的HIV治疗药物。
长效方案打破服药依从性差的困境
随着医学水平的不断进步，如今HIV感染已成为一种可防可控的慢性疾病。无论通过药物进行预防还是ART（抗反转录病毒治疗），每日服药对于许多人来说都是巨大的挑战，传统药物复杂的给药方式更有可能导致他们用药依从性降低，从而影响药物的疗效。李太生教授介绍，随着近几年复方单片制剂的推广，用药人群的依从性有所提高。即便如此，每日用药提醒、隐私泄露风险、社会污名与歧视、药物副作用以及吞咽困难等因素依然使许多人无法坚持服药。
“以暴露前预防为例，目前现有的口服PrEP方案，包括恩曲他滨/替诺福韦和恩曲他滨/丙酚替诺福韦，已经被证实具有良好的有效性和安全性，但是对于需要长期服药的高风险人群来说，漏服药物可能会降低体内的药物浓度，进而给感染HIV留下隐患。”李太生教授说，暴露前预防的效果取决于使用者的用药依从性，PURPOSE 1和PURPOSE 2研究也是基于这样的困境开启了对比试验，研究者观察了口服药受试者失败的原因，发现主要是因为使用者很难长期坚持服药，也就是依从性出了问题，导致体内没有达到预防药物应维持的浓度。
随着医疗技术的进步，以来那帕韦为代表的长效方案为应对每日口服药物带来的依从性挑战提供了新的解决途径。“长效方案可实现更持久的药物效应，提升预防和治疗的舒适度和依从性。PURPOSE 1和PURPOSE 2研究更是揭示了来那帕韦在提高使用者依从性方面的潜力，作为一款仅需每年给药两次的长效药物，来那帕韦既可保证持久平稳的药物浓度，也可提升使用者的用药依从性和持续性，进而避免了因依从性低带来的HIV感染风险。”李太生教授进一步解释说，“打1针管6个月，使用者的依从性毫无疑问是现有的其他用药方案无法达到的。”
基于长效药物的HIV防治策略助力终结HIV全球流行目标
联合国提出到2030年实现终结艾滋病流行的目标，这就要求95%的感染者通过检测知道自己的感染状况，95%已诊断的感染者接受ART，95%接受ART的感染者病毒得到抑制。“在这场终结艾滋病流行的征途中，中国一直在行动，”李太生教授介绍，“通过政策支持、扩大检测与治疗、推广预防措施、重点人群干预、科研创新、以及消除社会歧视等一系列举措，我国的艾滋病防控工作取得显著成效，成为全球艾滋病防治工作的典范之一。如今，我国治疗覆盖比例已经达到90%以上，治疗成功率也达到95%以上[2]，艾滋病疫情持续控制在低流行水平。”
终结艾滋病流行的底气，除了源于自上而下防治策略的逐渐优化，也来自于近年来创新药物的推广应用。现在，长效药物来那帕韦的问世，再一次为实现终结艾滋病流行的目标注入了“强心剂”，也推动了多药联合长效治疗方案的进一步开发，包括来那帕韦的新型前药GS-1482联合新型、长效整合酶抑制剂GS-1720作为每周口服一次的方案，来那帕韦联合广谱中和抗体（bNABs）作为每年给药两次的长效方案等。李太生教授表示，我们在未来有望看到一套以来那帕韦为核心药物的多样化治疗方案，能够满足不同类型的感染者的治疗需求。
“此外，我们也正加快研究步伐，为攻克艾滋病贡献中国智慧和力量。多年来，我们团队持续研究雷公藤在HIV感染者免疫重建方面的疗效，希望能研发出中药联合ART药物的新治疗策略，”李太生教授分享到，“终结艾滋病流行，希望与挑战并存，需要集合各界力量携手共同完成，我们期待看到更多创新药物的出现，为终结HIV流行提供有力的武器。”
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