中山大学发文：可促进糖尿病患者伤口愈合的多功能水凝胶
9月23日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A ROS-Responsive Lipid Nanoparticles Release Multifunctional Hydrogel Based on Microenvironment Regulation Promotes Infected Diabetic Wound Healing”，在这项研究中，研究人员开发了由SFMA、rCol3MA和脂质纳米颗粒（LNPs）组成的响应ROS的水凝胶。新设计的水凝胶系统具有稳定的物理化学性质和良好的生物相容性。此外，抗菌肽（AMP）和普洱茶多酚（PUE）的释放显示出显著的功效，可以有效地清除细菌、调节炎症反应并调节血管功能。这种多功能水凝胶是一种简单而有效的治疗慢性糖尿病感染伤口的方法，具有巨大的潜在临床应用价值。
背景知识
糖尿病的发病率每年都在增加，而且越来越年轻化。慢性难愈合伤口是糖尿病的一种常见并发症，会带来一系列严重的风险，如延长住院时间、经济负担、感染、坏疽、截肢，甚至死亡。然而，目前的治疗方法并未显著改善这些结果。因此，迫切需要探索更有效的治疗方式，以改善糖尿病患者的慢性伤口愈合情况。
糖尿病患者的慢性难愈合伤口极易受到细菌感染，导致形成渗出物和生物膜，阻碍伤口愈合过程。慢性伤口的主要特征是炎症阶段的停滞，表现为炎症因子失衡、细胞增殖受阻和血管生成障碍。这些表现破坏了伤口微环境，导致活性氧物种（ROS）的积累，而过量的ROS会加剧异常愈合途径。因此，通过抑制炎症反应、诱导血管生成和消除细菌感染来改善伤口微环境，对于治疗慢性糖尿病伤口至关重要。然而，当前的主要临床治疗策略仍然依赖于单一靶点方法，这可能既昂贵又无效。因此，需要一种多功能且高效的治疗方法来解决实际的临床问题。近年来，多功能水凝胶因其具有抗炎、抗菌、止血、刺激反应和药物递送等功能而备受关注。由于其独特的多孔结构和吸水特性，水凝胶在伤口愈合应用中具有独特的优势。其良好的渗透性有助于吸收伤口渗出物，保持湿润环境，控制药物释放，终促进伤口愈合。因此，慢性糖尿病伤口治疗的研究重点是开发一种装载有效药物的多功能水凝胶。
多功能水凝胶在体内的抗菌性能、抗炎性能和血管化能力
慢性创伤性伤口的微环境主要表现为细菌感染、炎症紊乱、细胞增殖抑制和血管生成紊乱等。为了验证SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶是否可以通过调节伤口微环境促进伤口愈合，研究人员进行了以下测试。
研究人员进一步通过收集治疗三天后伤口部位的细菌来评估制备的水凝胶的抗菌性能，以评估伤口部位的细菌数量。分析显示，与使用其他组分的伤口相比，使用装载AMP的水凝胶的伤口显示出显著降低的菌落形成。此外，仅装载PUE的水凝胶也显示出一定的抗菌效果，而SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶显示出较高的抗菌效果。这些发现表明，装载有AMP的水凝胶具有很高的杀菌活性，而PUE的共载入会增强其体内细菌消除的效能。这个结果进一步证明了该水凝胶的抗微生物特性。
体内水凝胶的抗微生物能力和微环境调节能力的评价
为了进一步评估伤口微环境的变化，研究人员选择第7天的伤口组织进行免疫荧光染色，以便进行评估。Ki-67免疫染色显示，在使用SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶治疗后，整体伤口增殖显著增加。此外，使用SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶治疗后，与对照组相比，与细胞凋亡相关的蛋白caspase-3的表达显著降低。半胱氨酸蛋白酶caspase-3在细胞凋亡过程中起着至关重要的作用，在胚胎发育和维持细胞稳态方面通过降解特定的蛋白质而发挥作用。总之，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶的干预积极地激活了感染性糖尿病患者伤口内细胞的活力。
从炎症期向增殖期的转变是伤口愈合过程中的一个关键调节点，慢性糖尿病伤口中显著的特征之一就是持续的炎症。通过检测免疫细胞标记物，研究人员观察到SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶组有显著的MPO+标记的中性粒细胞和CD68+标记的巨噬细胞浸润。此外，还观察到抗炎相关因子IL4和TGFβ1的表达显著上调，而促炎相关因子IFN-γ和TNF-α的表达显著下调。与对照组相比，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶能够积极协调伤口的免疫状态，有效减轻炎症反应，显著促进细胞表型向抗炎和促愈合状态转变，在与其他治疗组的比较中显示出显著的优势。
局部血管系统在向伤口供应氧气、营养物质和促进伤口再生所必需的关键生长因子方面发挥着关键作用。然而，缺血性伤口的血管生成不足是一种常见的现象，这凸显了组织修复过程中血管再生的重要性。为了评估水凝胶的血管化潜力，研究人员评估了与血管生成相关的两个已确立的标志物CD31和VEGF的表达水平。研究显示，与对照组和Aquacel Ag组相比，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶在应用后第7天，VEGF和CD31的表达显著增加。
综上所述，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶在消除细菌感染、刺激伤口活性和抑制炎症反应的同时明显增强了新生血管。结果表明，该水凝胶对创面微环境的调控作用较单纯水凝胶或单载药水凝胶更为积极，体现了控释系统与多种药物结合形成的高效能生物敷料的优势，可显著提高组织再生的治疗效果。
研究小结
在本研究中，研究人员开发了一种新型多功能水凝胶，它可以作为伤口敷料，通过减轻细菌感染、减轻氧化应激和炎症、促进胶原沉积和血管生成来加快慢性糖尿病伤口的愈合过程。开发这种多功能水凝胶将有助于通过促进糖尿病创面快速愈合来改善患者结局和质量。此外，考虑到临床实践中还有其他类型的慢性不愈合创面，这种新型水凝胶也具有相当的应用潜力。综上所述，这些结果表明，多功能SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝胶作为调节糖尿病伤口微环境的策略具有很大的前景，并可能为刺激反应性伤口敷料的进一步发展铺平道路。
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