北京大学发文：发现有效的肝癌治疗新策略
10月9日，北京大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Hepatocyte-derived Igκ promotes HCC progression by stabilizing electron transfer flavoprotein subunit α to facilitate fatty acid β-oxidation”，本研究中，研究人员证实Igk，尤其是Vκ4-1/Jκ3-Igκ，在人肝癌细胞中高度表达。体外实验中，Igκ敲减抑制了肝癌细胞的增殖和迁移。在体内实验中，特异性敲除肝细胞中Igκ可减轻DEN和CCL4诱导的小鼠肝癌进展。机制上，Vκ4-1/Jκ3-Igκ与电子传递链复合物α亚基（ETFA）相互作用，延缓其蛋白降解。Igκ缺失导致线粒体呼吸链复合物III和IV表达降低，导致脂肪酸β氧化（FAO）异常和脂质积累，进而抑制肝癌细胞的增殖和迁移。研究结果表明，Igκ/ETFA轴调节脂肪酸β氧化，促进HCC进展，这表明靶向脂肪酸代谢可能是有效的HCC治疗策略。研究结果还表明，肝细胞来源的Vκ4-1/Jκ3-Igκ可能成为HCC的一种有前途的治疗靶点。
背景信息
人们普遍认为免疫球蛋白（Ig）是由B淋巴细胞产生的，作为抗体分子，它们在免疫反应中发挥着关键作用。然而，越来越多的证据表明，非B细胞也可以广泛产生Ig，这些Ig被称为非B Ig，其功能与抗体不同，从而扩大了Ig的功能范围，超出了体液免疫的范畴。在过去的几十年里,本研究小组和其他研究小组已经证实，包括上皮细胞、心肌细胞、造血细胞、精原细胞和神经元在内的正常非B细胞，尤其是各种上皮肿瘤细胞，可以表达高水平的Ig，促进癌症进展、转移和耐药。
肝细胞癌（HCC）是常见的肝癌类型，约占所有病例的90%左右，其发病率在发展中国家较高；它是全球第六大常见癌症，也是第四大导致癌症相关死亡的原因。尽管在HCC治疗中应用了各种方案，但肿瘤复发率很高（手术后5年内复发率高达50-70%），这限制了生存率的改善；因此，HCC的预后非常令人担忧。此外，耐药性仍然是靶向治疗失败的主要原因。因此，迫切需要全面了解HCC的肿瘤发生机制，并识别新的有效的HCC治疗靶点。
肝细胞来源的Igκ通过调节脂质代谢促进肝细胞癌进展
为了阐明由肝细胞衍生的Igκ如何促进HCC肿瘤的发生，研究人员对Huh7细胞的总RNA进行了RNA测序，其中Huh7细胞被转染了Igκ siRNA或对照siRNA。在Igκ敲除组中检测到了670个上调基因和750个下调基因。基于所有显著差异表达基因的KEGG富集分析表明，Igκ敲除影响了多个代谢过程，包括胆固醇代谢、药物代谢-细胞色素P450和精氨酸和脯氨酸代谢。此外，研究人员提取了Huh7细胞，并进行了无标记LC-MS/MS蛋白质组学分析。研究人员鉴定并量化了476种蛋白质，其中359种蛋白质上调（>1.5倍，p<0.05），117种蛋白质下调（<1.5倍，p<0.05）。根据基因本体（GO）富集分析，Igκ敲除细胞中的差异表达蛋白质主要富集在代谢过程中。代谢相关的蛋白质以热图的形式显示；其中，细胞色素c（CYCS）是线粒体电子传递链（ETC）的核心成分，所有这些蛋白质都在线粒体呼吸链中传递电子。此外，其他一些蛋白质，如二羧基和L-木糖还原酶（DCXR）、烯醇酶3（ENO3）、己糖激酶2（HK2）和UDP-半乳糖-4-异构酶（GALE）参与葡萄糖代谢，而β-1,4-葡萄糖苷酶1（B4GAT1）和甲硫醇-1-磷酸异构酶1（MRI1）参与氨基酸代谢。类固醇载体蛋白2（SCP2）是一种与过氧化物酶体相关的硫解酶，参与支链脂肪酸的氧化，与脂质代谢途径密切相关。
肝细胞来源的Igκ通过调节脂质代谢促进肝细胞癌进展
代谢重编程是调控肿瘤细胞增殖和转移的关键。因此，研究人员进行了无靶标代谢组学研究，以确定Igκ功能所依赖的关键代谢途径。代谢组学结果显示，在Igκ敲除组和对照组之间存在明显的代谢轮廓分离，这表明Igκ表达的改变导致了一致且显著的代谢变化。随后生成了火山图，以展示40种代谢物（包括27种上调代谢物和13种下调代谢物）的结果。主成分分析显示，Igκ敲除显著改变了甘油磷脂和甘油脂代谢。因此，研究人员推测，肝细胞来源的Igκ可能通过调控脂质代谢途径参与HCC的发生。
肝细胞来源的Igκ缺失可通过抑制脂肪酸β氧化来减缓HCC进展
为了确定Igκ缺陷是否抑制了体内脂质代谢，研究人员首先在HCC小鼠模型中观察了脂质的变化。此外，研究人员构建了HCC异种移植小鼠模型以验证Igκ在HCC脂质代谢中的作用。通过建立稳定的Igκ敲低Huh7细胞，并将其接种到裸鼠的侧腹肌中。研究人员还通过蛋白质免疫印迹实验分析研究了Igκ对线粒体呼吸的影响，发现Igκ敲低降低了ETFA和复合体III亚基UQCRC2以及复合体IV亚基COXI的水平。接下来，研究人员观察到，Igκ shRNA组的脂质积累程度高于NC组。同样，肿瘤组织中TG和FFA的水平在shRNA组中也升高了。这些结果表明，肝细胞来源的Igκ可以提高ETFA蛋白的稳定性，从而促进FAO并防止脂质积累，促进HCC细胞增殖和迁移，加剧HCC进展。
研究意义
研究人员阐明了新型Igκ/ETFA轴在FAO调节中的作用，并强调了Igκ在调节脂肪酸代谢以参与HCC肿瘤发生中的关键作用。总的来说，这项研究有助于更好地理解塑造HCC脂肪酸代谢紊乱的机制，这将有助于HCC患者靶向治疗的进展。
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