Science重磅：膳食补充维生素K，可杀死癌细胞，缓解前列腺癌
前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性中常见的癌症之一，它就像是一个无声无息杀手，大多数患者会出现缓慢增长的疾病症状，终可能发展为危及生命的癌症。届时，前列腺癌会变得十分棘手，所有可用的治疗方案对其都不起作用。
常言道，治病靠“三分药，七分养”，这个“养”大多数时候指的正是食补。前列腺癌作为一种长期的进行性疾病，如果能在疾病的早期采取合适的干预方式，例如合理的生活方式和饮食，或许可以有效延缓前列腺癌的疾病进展，改善患者的治疗预后。
2024年10月25日，美国冷泉港实验室 Lloyd Trotman 教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function 的研究论文。
该研究发现，一种促氧化剂补充剂——甲萘醌（维生素K3）可以减缓前列腺癌的进展。而甲萘醌是维生素K的水溶性前体，维生素K常见于绿叶蔬菜中，其生理功能主要是促进凝血和参与骨骼代谢。
机制研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34是发挥作用的关键靶标，甲萘醌可以抑制VPS34的活性，降低PI3P的产生，提高氧化应激而导致前列腺癌细胞死亡。相比之下，正常细胞生长速度慢，因此有足够的能量储备来抵御这种损伤。此外，研究团队还证明了甲萘醌在一种致命的遗传性疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）也有治疗作用。
这些发现揭示了一种简单但有效的癌症干预方式，并且对其他因激酶活性失调引发的遗传性疾病的治疗有全新启发。
前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因（仅次于肺癌）。更可怕的是，转移性前列腺癌是一种无法治愈的疾病，因为标准的抗雄激素治疗随着时间的推移会导致无法治愈的疾病复发。因此，人们对生活方式和饮食如何影响这种缓慢生长的癌症很感兴趣。
SELECT试验（硒和维生素E癌症预防试验）在长达12年的时间里跟踪了大约35000名男性，以测试膳食抗氧化剂补充剂对前列腺癌诊断风险的益处。该试验明确地揭示了抗氧化剂对前列腺癌的促肿瘤作用，而不是抑制肿瘤。然而，目前尚不清楚的是，这一结论反过来是否同样成立，即促氧化剂补充剂可以抑制前列腺癌的疾病进展。
在这项新研究中，研究团队测试了促氧化治疗是否可以阻止前列腺癌的疾病进展。研究团队使用了前列腺癌的基因工程小鼠——RapidCaP模型，该模型能够确定前列腺癌是否进展为转移性癌症以及进展速度有多快。
研究团队用促氧化剂补充剂——亚硫酸甲萘醌钠（MSB）治疗RapidCaP小鼠模型，该化合物是哺乳动物的维生素K的前体。他们发现，每天在饮用水中补充MSB可以抑制前列腺癌的进展，并产生持久的抑制效应。
MSB抑制前列腺癌的进展，诱导氧化应激
细胞死亡通路的系统分析表明，MSB通过一种独特的氧化细胞死亡机制杀死癌细胞，这与凋亡、程序性坏死及铁死亡都有所不同，研究团队将其称为——triaptosis。
接下来，研究团队使用全基因组CRISPR筛选来了解这一现象背后的生物学原理，并发现MSB会消耗早期内体（EE）膜脂质磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）。PI3P定义了EE隔室，允许将产生的囊泡分选回质膜或溶酶体降解系统。
显微视频显示，triaptosis的显著特征是大量PI3P阴性的核内体的聚集，并伴有细胞囊泡形成和质膜破裂。研究团队还发现，MSB直接氧化PI3K激酶VPS34所必需的半胱氨酸，从而使产生PI3P的酶失活。与此相印证，补充额外的还原剂完全消除了MSB这一促氧化剂所诱导的细胞死亡。
VPS34是MSB的一个功能靶点
不仅如此，MSB抑制PI3P生成的能力促使研究团队进一步测试它是否可以抑制一种致命的遗传性疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）。这种不治之症是由MTM1基因突变引起的，而MTM1是直接拮抗VPS34的磷酸酶。因此，携带有这一基因突变的遗传病患者（多为男性）无法抑制VPS34的过度活性而导致肌肉发育失调。
研究团队发现，在Mtm1基因敲除小鼠的饮用水中添加MSB，可以使得这些基因缺陷小鼠的寿命延长一倍，并且这种简单的治疗方式还显著改善了基因缺陷小鼠的体重增加和肌肉组织。
总的来说，这项发表于 Science 的研究表明，在膳食中添加促氧化剂补充MSB可以有效延缓前列腺癌的疾病进程。这是因为MSB可以抑制PI3K激酶VPS34的活性，降低PI3P的产生，提高氧化应激而导致前列腺癌细胞死亡。此外，在X连锁肌管肌病（XLMTM）中，MSB可以抑制VPS34的激酶活性，使PI3P恢复到可以改善肌肉发育的水平。
这些发现有助于对促氧化剂选择性的新兴理解，并表明如何定义它们所影响的通路可以产生意想不到的治疗机会。
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