山东大学发文：有前途的癌症靶向治疗新策略
11月6日，山东大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“KIF1A promotes neuroendocrine differentiation in prostate cancer by regulating the OGT-mediated O-GlcNAcylation”，本研究中，研究人员进行了泛癌差异mRNA丰度分析，发现KIF1A在NEPC中高表达。KIF1A敲除受损的神经内分泌（NE）特征，包括NE标记基因表达、干性和上皮间质转化（EMT），而KIF1A过表达促进这些过程。体外和体内实验表明，靶向KIF1A可抑制NE分化前列腺癌（PCa）细胞的生长。在机制上，KIF1A与O-linked n -乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）结合并调节其蛋白表达和活性。KIF1A过表达诱导的OGT核积累促进了核内β-catenin和OCT4的o - glcn酰化。更重要的是，我们的数据显示，OGT对于KIF1A诱导的NE分化和侵袭性肿瘤生长至关重要。OGT抑制剂OSMI-1可以显著抑制NE分化PCa细胞的体外增殖和体内肿瘤生长。本研究结果表明，KIF1A通过调节ogt介导的o - glcn酰化，促进NE向NEPC分化。对于KIF1A表达升高的PCa患者，靶向o - glcn酰化可能会抑制NEPC的进展。
背景信息
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种高度侵袭性的前列腺癌（PCa）类型，通常具有典型的神经内分泌（NE）标记物，如ENO2、SYP和CHGA，但没有或只有低水平的雄激素受体（AR）和AR调节的基因。NEPC肿瘤不依赖于AR信号通路，对内分泌治疗不敏感。从腺癌分化为NEPC的分子机制可能揭示NEPC的可靶向的弱点和新的治疗策略。
NEPC中存在多种遗传改变，包括TP53、RB1和PTEN的突变以及N-MYC、AURKA等的扩增。TP53和RB1的缺失会增加NE标记物、干细胞重编程因子和表观遗传调节因子的表达，导致表观遗传重编程向干细胞样状态的方向发展，最终促进NEPC的形成。研究人员证明，N-MYC驱动来自人类前列腺上皮细胞的NEPC，其他人员则指出，N-MYC驱动NEPC表型和EMT分子程序。同时，其他驱动/调节NEPC的分子似乎也过度表达，包括MUC-1、BRN2、SOX2、ONECUT2、EZH2、SRRM4、SPINK1等。MUC1-C通过将MYC和NF-κB p65通路的激活与p53的抑制相结合，促进上皮间质转化（EMT）、干细胞特性和NE转分化，从而促进NEPC进展。研究人员将BRN2确定为NEPC的主要驱动因子，它通过协同调节神经祖细胞特异性靶点，促进NE分化。然而，CRPC向更具侵袭性的NEPC的转化机制尚未得到充分阐明。
KIF1A在体外和体内NE细胞转分化的PCa细胞的侵袭性生长中至关重要
研究人员研究了KIF1A表达是否影响LNCaP-AI细胞的侵袭性。KIF1A敲低显著抑制了CCK-8和EDU检测的细胞增殖。KIF1A抑制还导致LNCaP-AI细胞的迁移、侵袭、克隆形成和球形形成能力降低。与对照组相比，在LNCaP和DU145细胞中过表达KIF1A导致细胞增殖、迁移、侵袭和球形形成加速。此外，在裸鼠体内建立的LNCaP-AI细胞异种移植模型中，KIF1A敲低抑制了移植瘤的生长。KIF1A敲低的LNCaP-AI细胞异种移植模型的平均肿瘤体积为79.15±16.83mm³，而对照组为383.5±51.69mm³（p<0.0001）。KIF1A敲低的LNCaP-AI细胞异种移植模型的平均肿瘤重量为0.0226±0.0056g，显著低于对照组的平均肿瘤重量0.4234±0.03369g（p<0.0001）。H&E染色显示，来自LNCaP-AI细胞的异种移植肿瘤具有类似于小细胞神经内分泌癌的形态学特征。同时，研究人员在LNCaP-AI细胞异种移植肿瘤中进行了KIF1A、AR、Ki67、NCAM1和SYP的免疫组织化学染色。两组异种移植物均显示AR染色的低强度，而NE标记物和Ki67指数在shKIF1A组中降低。总之，这些结果揭示了KIF1A在NE转化的PCa细胞中促进侵袭性肿瘤进展的作用。
OGT对于KIF1A诱导的神经元元现象和侵袭性生长至关重要
为了进一步验证OGT在KIF1A介导的NE转分化中的作用，研究人员在KIF1A敲低的LNCaP-AI细胞中过表达OGT。KIF1A敲低导致NCAM1、ENO2和SYP表达降低，而OGT过表达恢复了这些NE标志物的表达。OGT过表达消除了KIF1A敲低的作用，包括上调E-cadherin表达和下调Vimentin和N-cadherin表达。同样，KIF1A在LNCaP-AI细胞中的敲低导致干细胞相关基因表达降低和球形形成能力降低，而OGT过表达恢复了这些能力。此外，KIF1A敲低导致的细胞增殖、迁移和侵袭能力降低随着OGT过表达而显著增加。OGT过表达还恢复了shKIF1A导致的LNCaP-AI细胞肿瘤异种移植生长能力的降低。KIF1A敲低导致的Ki67指数和NE标志物表达降低随着OGT过表达而显著增加。此外，OSMI-1治疗抑制了LNCaP-AI细胞的增殖、迁移和侵袭以及肿瘤生长。然而，OSMI-1在LNCaP-AI细胞中的使用并未影响AR信号通路，无论是在AR蛋白表达还是关键下游分子的转录方面。这些数据表明，OGT对于KIF1A诱导的NE转分化和侵袭性生长至关重要。综上所述，我们提出KIF1A通过调节OGT和OCT4及β-连环蛋白的O-GlcNAcylation促进前列腺腺癌的NE转分化。
结论
在这项研究中，研究人员阐明了KIF1A表达与NE表型之间的正相关关系。本研究结果表明，KIF1A通过调节由OGT介导的O-GlcNAcylation来促进NE分化。此外，靶向O-GlcNAcylation为抑制NEPC的进展提供了一种有前途的治疗策略。
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